Принципы иммунитета и условия успешности прививок
1944 г.
Эти принципы касаются одного из основных законов жизни. Они важны не только для туберкулезной терапии и всякого иного создателя иммунитета…, но ради выяснения основных биологических закономерностей и заслуживают поэтому обстоятельного и исторического изучения.
Я постараюсь изложить их развитие за последние 60 лет[7].
Глава 1. Суммирование минимальных раздражений
Окончив курс в Военно-медицинской академии в 1883 г. и вернувшись в Одессу, я стал работать в Городской больнице, в нервном отделении проф. О. О. Мочутковского, где стал ординатором в женской палате. Здесь было несколько больных различными формами истерии. Эта болезнь привлекла мое особое внимание. Изучая ее проявления, я наблюдал следующий интересный факт.
Очень частым симптомом истерии является потеря болевой чувствительности – общая или ограничивающаяся отдельными участками кожи. Наиболее обыкновенно бывает гемианестезия, т. е. нечувствительность половины тела – правой или левой.
Желая определить границы этой анестезии, я делал легкие уколы булавкой вправо от средней линии груди в области потери болевой чувствительности и вдруг заметил, что больная вздрагивает, так как уколы стали болезненны.
Ближайшее исследование показало, что бывшая анестезированной правая сторона стала чувствительной к боли, но что, кроме того, левая сторона тела потеряла болевую чувствительность: произошел перенос анестезии с одной стороны тела на другую. Повторные раздражения, не доходившие в отдельности до сознания, суммируясь, вызывали болевые ощущения.
Для меня было ясно, что проводящие к головному мозгу центростремительные пути целы, но что самый мозг болен и не сознает приходящих к нему ощущений (остающихся поэтому бессознательными). Повторное же их появление в известной части мозга ее вылечивает за счет противоположной части.
В связи с этим толкованием факта переноса чувствительности я обратил внимание на то, что все употреблявшиеся в нашем отделении терапевтические мероприятия – массаж, растирание беленным маслом, электрические ванны и пр. являлись только кожными раздражениями, эффективными даже при кожной анестезии благодаря своей повторяемости.
В эти рассуждения должна, однако, была быть внесена поправка благодаря учению о внушении. Больные истерией особенно охотно поддаются внушению, которым можно объяснить перенос анестезии не только повторными уколами, но также разными иными способами, как, например, под влиянием металлов и магнита. Проделывался такой опыт: у больной с гемианестезией приставлялся к нечувствительной стороне магнит (или прикрепляласъ к руке золотая, серебряная или иная металлическая пластинка) и оставлялся на несколько времени, после чего обнаруживался перенос анестезии. Можно легко убедиться, что во всех таких случаях местное воздействие служит только для локализации действия, вызываемого внушением. Последнее же и само по себе может у поддающихся субъектов вызывать как восстановление, так и потерю чувствительности.
Поэтому для выяснения сравнительной эффективности раздражения и внушения следовало заняться последним.
Наиболее могучим внушение бывает в состоянии гипноза. С гипнотизмом я ознакомился, кроме литературных источников, в Париже у Шарко и в Нанси у Льебо… и его сотрудников (Бонне, Льеншуа и Бернгейм). Я, кроме того, и сам проделывал опыты гипнотизирования.
В конце концов, я пришел к заключению, что соматическое влияние внушения, даже подкрепленного гипнозом, довольно преходяще и слабо.
Этому выводу противоречат известные случаи, когда под влиянием внушения пилюли из хлеба вызывают понос, а приклеенные к коже бумажки имеют действие горчичников. Нельзя забывать также знаменитый пример Луизы Лато, у которой появлялись язвы во всех тех местах, которые отмечены у Христа.
Если исключить последнюю как случай исключительной силы внушения под влиянием религиозного фанатизма (она так живо представляла себе мучения Христа, что у нее образовались язвы на руках и ногах, а также на голове, на предполагаемом месте шипов венка), то остальные примеры указывают на значение местного раздражения для усиления действия внушения.
Таким образом, я вернулся к своему опыту – влияния повторных неощущаемых (анестезированной кожей) раздражений уколами иглы. Я сопоставил с этим сильную реакцию здоровых на легкое соприкосновение при щекотании.
Прийдя к заключению, что повторение очень слабых раздражений может вызывать значительный несоизмерный с ними эффект и что к таким же слабейшим раздражениям сводятся все процедуры нашего нервного отделения, я задумал проверить эту мысль на опыте.
Для этого я создал аппарат из двух частей. В одной был обшитый бархатом молоточек, способный производить легкое поглаживание, в другой – заводной механизм для поддержания постоянного движения молоточка.
Для применения своего аппарата я остановился на больной, лежавшей у нас уже 2 года. У нее был полный паралич нижних конечностей и диагностировалось начинающееся перерождение пирамидальных пучков. Я приставил свой аппарат к ее подошвам при легком с ними соприкосновении и оставлял так на 2–3 часа. Через несколько дней мне удалось заметить в ногах больной слабое подергивание при моем побуждении их согнуть. До сих пор же они были абсолютно неподвижны. Это подергивание являлось указанием на благоприятное действие лечения и позволило мне поставить хороший диагноз. Действительно, больная вскоре стала двигаться и совершенно выздоровела.
К сожалению, на этом прекратились мои работы в данном направлении, так как я получил от Общества одесских врачей командировку в Париж к Пастеру для изучения предохранения от бешенства, и вслед затем специализировался в области микробиологии.
Только много лет спустя мне удалось связать эти исследования с вопросом своей этой специальности.
Глава 2. Закон Арндт-Шульца
Еще до моих только что указанных работ грейфевальдский психиатр обобщил в 1883 г. в своем учебнике положения Пфлюгера о влиянии проходящего по нерву гальванического тока на мышечные сокращения в основной биологический закон для всяких раздражений. Согласно этому закону, слабые раздражения пробуждают деятельность живых элементов; средние – ее усиливают, сильные – тормозят, очень сильные – парализуют.
В 1887 г. Гуго Шульц, профессор фармакологии в том же Грейфевальде, выставил аналогичные положения по отношению к лекарствам, действие которых на органы диаметрально противоположно в зависимости от дозы, причем для некоторых патологических состояний требуются значительно меньшие дозы, чем при норме. На следующий же год в работе о действии ядов на дрожжи он дал этим мыслям более общую формулировку, согласно которой возбуждающее действие всякого раздражения на жизнедеятельность любой клетки обратно пропорционально силе раздражения.
Затем в 1892 г. вышла брошюра Р. Арндта «Об основном биологическом законе», в которой уловленная Пфлюгером, Арндтом и Шульцем закономерность изменения результатов раздражения от его силы или, иначе, перехода количества в качество иллюстировалось на самых разнообразных примерах (переход количества в качество).
Таким образом возник закон Арндт – Шульца о том, что, во-первых, нередко слабые раздражения дают больший эффект, чем сильные, и что, во-вторых, раздражимость больных элементов резко повышена.
Дальнейшие исследования показали, что этот закон имеет очень общее значение. Ему подчинены и некоторые физико-химические процессы, как набухание и коагуляция желатины и действие катализаторов, энзимов и т. п. Закон этот, очевидно, касается самых основных жизненных процессов.
Правда, в некоторых случаях противоположный эффект от различных доз раздражителей или ядов зависит не от извращения одного и того же процесса, а от возникновения наряду с возбуждением второго угнетающего с иным механизмом. Так, уменьшение сокращения мышцы, при усилении восходящего тока, зависит не от уменьшения раздражающего эффекта более сильного тока (в области катэлектротона), а от падения проводимости в нерве (в области анэлектротона).
Возбуждение известных отделов организма от малых доз может быть обусловлено парализующим их действием на тормозящие отделы. А большие дозы угнетают это косвенное возбуждение[8].
Значение эффективности слабых раздражений или ядовитости малых доз еще более повысилось благодаря открытию олигодинамического действия металлов, сделанному Негели. Он нашел, что металл, например медь, брошенный в сосуд с водой, где находятся живые организмы, их убивает, хотя медь не растворяется в воде в сколько бы то ни было определенных количествах. Это олигодинамическое действие было быстро подтверждено для микробов, которые погибают в чашечке Петри в окружности положенной в нее монеты. При этом, однако, было доказано, что ничтожное количество металлических солей растворяется и в воде, и в питательной среде, куда помещаются металлы.
Вторым важнейшим доказательством значения малых доз были опыты Кравкова (1922) о границах возбудимости живой плазмы, обнаруживавшими видимый эффект при действии на вырезанный орган одной молекулы вещества в литре жидкости.
Оставляя в стороне опыты Кравкова, которых условия мне недостаточно известны, по поводу олигодинамии Негели следует отметить, что в них имеется повторность или, вернее, непрерывность ядовитого действия, исходящего от металла, постоянно отделяющего в ничтожных количествах растворимые соли. Дальнейшая судьба закона Арндта – Шульца связана с работами Бира и проблемой неспецифической терапии.
Глава 3. Неспецифическая терапия и лечение раздражением
С древнейших времен в медицине соперничают два различных терапевтических метода – специфический и неспецифический.
С одной стороны, история врачевания заполнена розысками панацеи, универсального лекарства, элексира, излечивающего все болезни и дающего долголетие. С другой стороны, неизменно среди врачей сохранялось убеждение, что каждая болезнь должна лечиться подходящими для нее особыми средствами. Неспецифическая терапия опиралась на физиологию, рассматривая болезнь, как извращение нормальных жизненных функций, и специфическая – на этиологию, стремясь подавить чуждую организму причину заболевания. Несмотря на такое принципиальное расхождение, неспецифическая и специфическая терапия постоянно переходила одна в другую. Раз какое-нибудь лекарство помогало при одной болезни, его начинают применять при других, пока не убеждаются в его бесполезности и даже вреде.
Интересно было бы проследить историческую смену этих универсальных панацей. В древнем Египте особенно полезное влияние приписывалось рвотным и патогенным средствам. Впоследствии, в средние века главное внимание обращалось на опорожнение кишечника слабительными и промывательными. К этому затем присоединилось кровопускание. Людовику XIII (1601–1643) в последние 10 месяцев жизни было дано 215 слабительных, поставлено 210 клистиров и сделано 48 кровопусканий.
В противоположность этому обобщающему направлению неспецифической терапии специфическая добилась немногих, но более прочных успехов. Хинин при малярии, ртуть при сифилисе, эмитен при дизентерии стали окончательными приобретениями врачевания. С нарождением микробиологии специфическая терапия получила теоретическое обоснование и приобрела решительный перевес. Расцвет ее связан с развитием и применением иммунологии. Наступила эра лечебных сывороток и вакцин.
С другой стороны, отыскание веществ, которые обладали бы способностью уничтожать микробы в животном организме, увенчавшись полным успехом и дав блестящие результаты в руках Эрлиха, повело к возникновению химиотерапии – второго отдела специфической терапии.
Вскоре, однако, при обширном распространении специфической вакцинации оказалось, что со специфическими результатами тесно сочетаются и неспецифические, часто не менее благоприятные.
Но замечательно, что к неспецифической терапии подошли не этим путем, а на основе клинического наблюдения, что иногда новая болезнь, присоединяясь к первоначальному страданию, ведет к его излечению. Случавшееся часто в прежние времена рожистое осложнение ран и язв иногда вело к улучшению и даже излечению волчанки, гонореи с ее последствиями, опухолей и т. п. После ряда работ Пастера, Кантаны, Ракузы, Эммериха и др. (см. Основы иммунологии, стр. 103) было установлено, что некоторые бактерии и особенно палочка синего гноя и ее продукты могут препятствовать росту сибиреязвенных и иных микробов. Ввиду этого Румпф (1893) лечил брюшнотифозных больных впрыскиванием убитых культур бактерий синего гноя. И только вслед за тем Френкель применил с той же целью стерильные брюшнотифозные культуры. Таким образом возникли вакцино- и неспецифическая бактериотерапия, повлекшая за собой протеинотерапию, после чего стали получаться блестящие результаты от самых разнообразных препаратов. Тогда в 1914 г. сразу хлынул поток неспецифических лекарств. Не только брюшной тиф купировался внутривенным впрыскиванием вакцин, родильная горячка – вакциной кишечной бактерии, рожа и ревматизм – введением молока, сифилитический паралич – туберкулином, кожные болезни автогемотерапией, но даже дифтерия лечилась нормальной лошадиной сывороткой вместо антитоксической (Петерсен, 1928).
Следует отметить, что в пользу неспецифической терапии были обширные клинические данные. Вот что говорит отец вакцинотерапии Райт: «Когда в индийской чумной комиссии сообщали, что (предохранительные) чумные прививки излечивают экзему, бленнорею и разные другие инфекции, я полагал, что эти факты не заслуживают исследования: я был того же мнения, когда по поводу брюшнотифозных прививок указывали, что они уменьшают восприимчивость к малярии. Однако статистика показала, что пневмококковые (предохранительные) прививки не только сократили на 80 % смертность от пневмонии, но что они уменьшили на 50 % смертность от других болезней». Подобные же неспецифические результаты специфического воздействия отмечены и в других случаях. Когда в Северо-Американских Соединенных Штатах ради борьбы с брюшным тифом проводилось снабжение населения чистой питьевой водой, то вслед за снижением числа брюшно-тифозных заболеваний наблюдалось и сокращение туберкулезной смертности. Ферран прививкой сотни тысяч людей от туберкулеза утверждал, что- его «вакциноальфы» снижают общую смертность новорожденных и излечивают бленнорею, ревматизм и другие страдания.
Вакцинотерапия покоится главным образом на клинических наблюдениях и мало подтверждается экспериментальными данными. На этом, вероятно, основании увлечение 1914 г. было недолговечно, и уже в 1926 г. на съезде германских естествоиспытателей и врачей протеинотерапия встретила отрицательное отношение со стороны обоих докладчиков.
В активе неспецифической терапии имелись, однако, и экспериментальные данные. Одни из них были настолько солидны, что повели к действительному обогащению врачебного арсенала; другие же, получившие сначала обширное распространение и сопровождавшиеся в ряде случаев успешными результатами, затем были преданы полному забвению. А лечение сифилиса ртутью? Серная мазь, втираемая в кожу?
Я приведу примеры различных методов неспецифической терапии, которых свидетелем мне пришлось быть.
Начну с металлотерапии. Вальбум нашел, что различные простые соли металлов в очень значительном разведении (например, соли марганца в концентрации одной тысячной молекулярного веса в миллинормальном разведении. Основы иммунологии, стр. 138), действуя как катализаторы, могут сами по себе или в сочетании с антителами или вакцинами иммунизировать и излечивать инфекции и интоксикации. Но для этого благоприятного эффекта необходима определенная оптимальная концентрация солей, причем как с уменьшением, так и с увеличением ее этот эффект ослабляется. Вообще он в начале экспериментировал на животных, предотвращая и излечивая различными солями отравление токсинами (дифтерия, столбняк и т. д.) и смерть от мышиного тифа. Затем он более подробно исследовал, насколько различные металлы способны предотвращать развитие типичных для туберкулеза поражений. Оказалось, что большинство (и в том числе медь и золото) не влияют на течение туберкулеза у свинок. Во вторую группу входят: вольфрам, платина и орбий, соли которых не предотвращают развития туберкулеза, но его вылечивают. В третьей же группе находятся металлы, соли которых совершенно предотвращают появление туберкулезных изменений у зараженных животных. Это – барий, алюминий, церий, селен, кадмий, молибден, рутений. Экспериментальные работы Вальбума нашли себе применение в санаториях и клиниках Скандинавии и во многих других местах Европы. Он сообщил, что уже было произведено более 200 тыс. впрыскиваний такого рода и что некоторые пациенты непрерывно лечатся 3–5 месяцев без каких-либо неприятных побочных последствий. Но замечательно, что благоприятные результаты при легочном туберкулезе получены с солями марганца и бериллия (Вальбум, 1926), отнесенными Вальбумом к первой группе.
Работы Вальбума относятся к 1923–1926 гг. Теперь о его лечении туберкулеза ничего не слышно.
Но продолжаются работы с теми двумя металлами – медью и золотом, которые в экспериментах Вальбума оказались недействительными и отнесены ими к первой группе.
Особенно большое внимание привлекли к себе в свое время (1924) соли золота… Это вещество способно вызывать острую реакцию у туберкулезных и впрыскиванье его погубило в первое время немало больных. (Опыты Менкина с железом на туберкулезных кроликах.)
Медсен и Мерфи посвятили санокризину интересную экспериментальную работу и утверждали, что это вещество способно излечивать туберкулез кроликов. Я не стану подробно разбирать их работу, так как по признанию самих авторов – она не могла быть ими повторена. Санокризин, однако, до сих пор еще держится, как и многие иные препараты золота.
Соли меди рекомендовались для лечения туберкулеза давно и много раз. Теперь испытывается органическое соединение – янтарная медь (действие висмута на сифилис. Опыт Кона… с вырезыванием висмутового депо. Приписка отца).
Другие металлы применялись для лечения рака. Очень интересные результаты дали экспериментальные исследования Вассермана. Соединениями селена с эозином он вызывал распад опухолей у мышей (1911). Но этот успех не имел продолжения.
Гораздо дольше просуществовал коллодийный свинец в экспериментальных и клинических исследованиях Блер-Беля (1927). Он получил излечение 20 % иноперабильных больных.
Несколько позже (1929) было сообщено об очень благоприятных результатах лечения опухолей у животных смесью железа с синей краской. Однако, несмотря на все эти работы с металлами, лекарственное лечение туберкулеза и рака до сих пор не получило авторитетного признания.
В 30-х годах широкое распространение получило лечение лизатами органов и тканей, которому приписывалось органо-специфическое действие. Под руководством Тушнова были произведены с гистализатами очень разнообразные и интересные опыты, напечатанные в двух сборниках (1930 и 1934). Они имели в виду доказать специфичность гистолизатов, что, по-видимому, допустимо. В последнее время на смену лизатам стремятся утвердиться в терапии метаболизы – продукты промежуточного обмена веществ в организме.
Чрезвычайно важным и окончательным обогащением медицины явилось открытие Вагнер-Яурега – возможности лечения прогрессивного паралича малярией (1920), что до него было указано Розенблюмом в Одессе. Из первых 9 больных, которые были заражены малярией, 3 выздоровело. Таким образом, благодаря Вагнер-Яурегу явилась возможность лечить также парасифилитические поражения нервной системы, которые не поддаются препаратам мышьяка и висмута. Он установил, что заражение паралитиков малярией ведет в 50 % случаях к временному или окончательному исчезновению симптомов болезни. Вместо малярии стали применять спирохеты возвратного тифа, а затем оказалось, что лечебным действием обладает лихорадка, чем бы она ни вызывалась. Такое местное или общее повышение температуры нашло себе применение и при других болезнях (гонорея, энцефаломиелит лошадей, энцефалит С.-Луи, бруцеллез, артрит и сердечные болезни на почве ревматизма).
Эта целительность лихорадки объясняется в некоторых случаях тем, что высокая температура убивает возбудителей болезни. Действительно сифилитическая трепонема и гонококки погибают уже при 40°. Интересно, что после первого приступа малярии повышается реакция Кона крови паралитиков, но затем слабеет и к пяти неделям окончательно исчезает.
Другой метод неспецифической терапии, который до сих пор не утратил своего значения, принадлежит Ав. Биру. Он указал на целебную роль гиперемии, как активной, так и пассивной, при различных страданиях, и ввел различные приемы для ее воспроизведения. Затем, обобщая всевозможные способы неспецифической терапии – от горчичника до впрыскивания крови и иных веществ, он указал, что все они имеют своей целью произвести раздражение, и возвел таким образом терапию раздражением во всеобщий принцип всяких лечебных процедур.
Продолжателем Бира стал Гольдберг. Его первые опыты описаны в брошюре «Биологическое действие освещенных кварцевой лампой металлов». Для усиления олигодинамического действия металлов он пропускал ультрафиолетовые лучи через воду, покрывавшую различные металлы – железо, медь, ртуть, серебро, золото. Эта вода, заключавшая металлические коллоиды и ионы, послужила ему для многочисленных и разнообразных опытов. Она задерживала рост бактерий, реставрировала утомленное сердце лягушки, ускоряла рост цыплят и поросят. Дистрофические грудные дети поправлялись и избыточно прибавляли в весе под влиянием железистой воды. Питье ее оказало также хорошее действие на рабочих литейного цеха ремонтно-тракторного завода в Воронеже.
Подкожное и внутривенное применение препарата Гольдберга лошадям, заболевшим гангренозным мокрецом, вызывало бурное экссудативное воспаление пораженных частей и вело к излечению.
Кроме того, Гольдберг мог демонстрировать фотографии излеченных его препаратом случаев волчанки и экземы. Это было в 1934 г. и являлось одним из примеров металлотерапии. Через 6 лет, однако, в новой брошюре, озаглавленной «Терапия раздражением», Гольдберг относит свой способ лечения к всеобъемлющей области применения раздражения к лечению и входит, следовательно, в число приверженцев бировской теории «раздражающей терапии». Устанавливая, однако, что не всякое раздражение ведет к излечению, Гольдберг старается выяснить – путем опытов – отчего зависят благоприятные результаты некоторых видов раздражения и, в частности, его железистой роли. Такое существенное отличие между различными видами раздражения Гольдберг находит в том, что только некоторые, а именно ведущие к излечению, возбуждают торможение. Это торможение и является, по мнению Гольдберга, залогом успешной терапии.
Я не могу согласиться с этим мнением. Во-первых, совершенно непонятно, каким образом торможение возбуждения может излечивать патологический процесс, а, во-вторых, средство Гольдберга, судя по приведенным опытам на лошадях, вызывает не торможение, а, напротив, воспалительную реакцию пораженных частей.
Действительно, подобное усиление воспаления очень часто является моментом, с которого при разнообразных лечебных процедурах начинается излечение пораженных частей организма. Особенно хорошо это видно при лечении волчанки туберкулином.
Другая очень распространенная теория для объяснения эффекта бактерио- и протеинотерапии была предложена Видалем с сотрудниками, которые указывали, что при внезапном нарушении коллоидального равновесия в жидкостях организма происходит шок, который характеризуется рядом неспецифических симптомов: одышкой, коллапсом, желудочно-кишечными расстройствами, судорогами и особым синдромом кровяной системы – гемоклазическим кризисом: падением кровяного давления, несвертываемостью крови, изменением рефректометрического показателя крови, лейкопенией, обратной лейкоцитарной формулой, уменьшением числа кровяных пластинок. Они котировали, что этот коллоидоклазический шок имеет большое сходство с кризисами, которыми сопровождается выздоровление от инфекционных болезней. Эти естественные кризы были поэтому поставлены в связь с коллоидоклазией. Отсюда явилась мысль об искусственном вызывании целительного шока нарушением коллоидального равновесия соков больного организма.
Было экспериментально доказано, что шок (пептонный, сероанафилактический) способен купировать септицемию, вызванную (в рукописи пропуск – ред.) и что для этого достаточен шок средней силы и даже слабый. Многочисленные клинические наблюдения обнаружили действительность лечения посредством терапевтического шока различных общих и местных инфекций. Оказалось, что и бактерийные протеины способны вести к коллоидоклазическому шоку, чем объясняется эффект бактериотерапии. От этих бактериальных вакцин, как и от впрыскивания молока или пептона, наблюдается очень быстрый (от нескольких минут до часа) эффект: у больного наблюдаются повторные ознобы, температура повышается, пульс ускоряется, появляется головная боль, тошнота, иногда рвота, понос, упадок сил или беспокойство; затем лихорадка внезапно заканчивается обильной испариной при подавлении остальных симптомов. После этой сильной реакции болезнь может сразу окончиться кризисом или перейти в быстрое выздоровление.
Ради такого терапевтического эффекта применялись все перечисленные выше специфические и неспецифические препараты: вакцины на смеси микробов (часто от 3 и до 12 видов), различные белковые и иные вещества, неизвестная смесь бактерий с патологическими продуктами, молоко, кровь, собственная или других лиц и т. д.
Бактериотерапия особенно была распространена во Франции в 20-х годах. Она применялась при разных инфекциях: брюшном тифе, коклюше, гриппе, бруцеллезе, особенно постоянно при фурункулезе (вакцина Брускетини из многих штаммов стрептококков, стафилококков, пневмококков, бактерий синего гноя, кишечной и других убитых эфиром), при пневмонии, дифтерии, бленнореи, вульвовагинитах, метритах и т. д.
В настоящее время это увлечение бактериотерапией себя изжило, особенно ввиду обогащения медицины сульфамидными соединениями, имеющими почти универсальное лечебное действие при инфекциях.
Пошатнулась вместе с тем и коллоидоклазическое объяснение механизма действия бактериотерапии и вообще неспецифического врачевания.
Анализ наблюдавшихся при этом явлений указывает на вызываемую убитыми бактериями и сходными веществами троякого рода реакцию. Яснее всего она обнаруживается при введении туберкулина чахоточным. Это местная, общая и очаговая реакции.
Местная реакция – при подкожной или внутрикожной прививке – обычно ограничивается небольшим припуханием, маленьким болезненным при дотрагивании узелком на месте укола. При слишком большой дозе появляется сильная припухлость и краснота.
Общая реакция состоит в повышении температуры от нескольких десятых до 1°, в ускорении пульса, в ощущении усталости, недомогании, головной боли. Более сильная реакция указывает на шок, объясняемый, как далее указано, не коллоидоклазией, а отравлением.
Очаговая реакция сказывается в лечимых поражениях усилением болезненности, различными ощущениями (жара, покалывание, зуд), а главное, гиперемией, увеличением экссудации и нагноения.
Особенно подробно эта тройная реакция изучена, как сказано, у туберкулезных.
Местная реакция состоит в появлении папулы. По гистологическому строению она сходна с бугорком, так как состоит из инфильтрации одноядерных лейкоцитов с эпителиоидными и гигантскими клетками; в центре имеется некротический фокус с казеозным распадом.
Общая реакция выражается лихорадкой с сопутствующим явлением со стороны крови, сосудов и т. д. Кровь устремляется к периферии внутрь при симпатикотоническом состоянии кожи и парасимпатическом во внутренних органах и при изменении распределения по сосудам нейтрофильных лейкоцитов.
Очаговая реакция состоит в перифокальной гиперемии, сопровождающейся отеком, после чего следует обширная лейкоцитарная инфильтрация бугорков и размножение тканевых клеток. В дальнейшем наступает разрешение воспаления, характер которого зависит от дозы туберкулина и восприимчивости больного. Кох при громадных дозах получал некрозы. Наблюдались также гангрены и абсцессы. Более часто бывало казеозное превращение всех бугорков или только их центров. Наиболее же благоприятна инкапсуляция бугорков путем развития соединительной ткани. В конце концов, очаги испытывают сокращение объема и атрофию.
Возникновение этой тройной реакции объясняется тем, что внесение в ткани посторонних неиндифферентных веществ вызывает повреждение клеток, причем выделяется гистамин или гистаминоподобное вещество, а также лейкотоксин. Эти тела ведут к появлению гиперемии на месте своего возникновения и еще более сильной реакции вплоть до воспаления в очагах болезни, которые по закону Арндт – Шульца во много раз чувствительнее здоровых тканей. Эта последняя очаговая реакция, порождая новые количества флогогенных продуктов, ведет к лихорадке со всеми ее аттрибутами.
С другой стороны, весьма вероятно, что вызванное чем-либо повышение температуры в свою очередь наиболее отражается на больных участках, порождая в них очаговую реакцию.
Таким образом, очаговая гиперемия и общая лихорадка тесно между собой связаны, взаимно обусловливая одна другую, и обе вместе благоприятно влияют на течение болезни, как это выше указано для того и другого процесса.
Много лет тому назад, в 1887 г., мною было найдено, что лихорадка возникает при попадании в кровь бактерий или их продуктов и сопровождается разрушением их во внутренних органах. С углублением наших знаний мы стали понимать, что связанное с лихорадкой перераспределение крови с оставлением покровов для наполнения внутренностей уносит посторонние вредные предметы в ретикуло-эндотелиальную систему.
Опыт показал, что все описанные реакции отнюдь не должны быть сильными и что даже очень слабые, выявляемые только при помощи особых диагностических приемов, могут быть достаточно благоприятными. Этим именно подтверждается закон Арндт – Шульца, по которому сильные раздражения могут быть гораздо менее полезны, чем слабые.
Выше было указано, что часто в истории медицины сменяются методы неспецифической терапии и их пользование.
В последние годы придавалось исключительное значение трофическим влияниям нервной системы и приемам их вызывания. Так, пользовались некоторым успехом методы откачивания цереброспинальной жидкости или вливания новокаина в почечную капсулу.
В настоящее время особенное внимание исследователей обращается на ретикуло-эндотелиальную систему и способы ее активирования.
Глава 4. Сенсибилизация токсинами
Впрыскивая лошадям токсины дифтерии и столбняка для получения антитоксинов, Беринг обратил внимание на то, что эти лошади приобретают повышенную чувствительность или ранимость к токсинам. Так, иммунизированные от столбняка лошади могут погибать от ничтожных доз столбнячного токсина, имея при этом в крови титр антитоксина, достаточный для нейтрализации при впрыскивании свежим животным количества токсина, во много сотен раз превышающего то, что их погубило. Больные животные обнаруживают при этом типичные симптомы отравления столбнячным токсином, так что их заболевание нельзя объяснять анафилаксией к белкам столбнячных культур. К тому же кровь этих животных передает не анафилаксию, а антитоксический иммунитет. Эти опыты показывают, что хотя при иммунизации токсинами в крови накопляются антитела, в тканях понижается сопротивляемость токсинам. Таково мнение Беринга и его сторонников.
Парк же в главе о предполагаемой сверхчувствительности к токсинам отрицает эту последнюю и объясняет отмеченную Берингом гибель иммунизируемых лошадей именно анафилаксией к экстрактивным веществам бульонов, к пептону, к лизированным бактериальным телам. Он указывает, что такие же симптомы бывают у лошадей, получающих впрыскивания бульонных культур нетоксических бактерий. «Мы, говорит Парк, иммунизировали более 700 лошадей дифтерийным токсином и более 50 столбнячным и никогда не наблюдали реакции, которая казалось бы сверхчувствительностью к токсину, при наличии антитоксина».
Однако беринговая сверхчувствительность к токсинам обнаруживается иными еще явлениями. Особенно интересен замечательный следующий опыт. Если разделить одну смертельную для свинки дозу дифтерийного токсина на сотые доли и повторно ежедневно вводить их свинке, то она погибает в конце 2-й недели, не успевши получить даже половины смертельной дозы. Это есть так называемый парадоксальный феномен.
Парк излагает его таким образом. Если разделить минимальную смертельную дозу на 10 или 20 частей и ежедневно или через день впрыскивать одну часть, то смерть наступает при введении свинке около 40 % или 60 % смертельной дозы. Животное погибает не сразу после последней дозы, но через день или через несколько дней при прогрессирующей слабости. Заметили также, что, если ввести несколько небольших доз токсина, а затем через 15–20 дней, раньше чем обнаружены следы антитоксина, прибавить 1/100 минимальной дозы, свинка медленно умирает.
Предполагают, что в некоторых клетках развивается особенная жидкость к токсину.
Для объяснения всех этих явлений сенсибилизации к токсинам следует вспомнить о феноменах Эрлиха и Даниша. Феномен Даниша заключается в том, что при прибавлении токсина к антитоксину результат зависит от способа этого проявления. Если сразу смешать эквивалентные количества токсина и антитоксина, то смесь безвредна для свинки. Если же прибавлять то же количество токсина к тому же антитоксину в два или несколько приемов, то смесь может оказаться очень ядовитой. Первая прибавленная порция токсина захватывает не только эквивалентное количество токсина, но значительно большее, а для последующих порций токсина не останется больше необходимого для нейтрализации антитоксина.
Феномен Эрлиха представляет обратные отношения.
Если к уравновешенной нейтральной смеси токсина с антитоксином понемногу прибавлять небольшие количества токсина, то смесь становится ядовитой только тогда, когда будет прибавлено значительно больше минимальной смертельной дозы. Это значит, что соединение токсина с эквивалентным количеством антитоксина может при добавлении новых порций токсина его присоединять и нейтрализовать и не делаться ядовитым. Иначе говоря, и токсины, и антитоксины могут нейтрализовать один другого и соединяться один с другим не только в эквивалентном, но и в кратных к ним отношениях. Таким образом, возвращаясь к парадоксальному феномену, если минимальная смертельная доза указывает, что меньшая, чем она не убивает, потому что обезвреживается защитными смесями организма, то введенные дробные дозы нейтрализуют эти защитные силы, которых не остается для обезвреживания последующих количеств токсина.
Другое более общее объяснение опирается на закон Арндт – Шульца. Первые порции токсина вызывают некоторое несмертельное поражение клеточек, которые становятся по указанному закону во много раз более чувствительными, что и вызывает гибель животных в описываемых опытах со столбняком и с дифтерией. Эта сверхчувствительность клеточек, испытавших действие токсинов, отмечается очень часто. Так, например, ею объясняется громадная разница в результатах между первичным и вторичным раздражением животных токсинами. Эта разница сказывается и в чрезвычайном укорочении латентного периода, и в нарастании титра антитоксина, и в скорости его появления, и в понижении эффективной для возбуждения дозы, как все это закономерно установлено для целого ряда инфекций, и составляет сущность явлений аллергии. Незадолго до войны сотрудник Центрального ИЭМ К. Матвеев проделал соответственные опыты с токсинами колбасного отравления (ботулизм). Он разбавил во много раз минимальную смертельную для свинки дозу токсина и вводил этот разбавленный токсин ежедневно свинкам, которые все очень скоро через несколько дней погибли от ничтожной в сущности дозы яда.
Пиройи (1931) посвятил обширные исследования восприимчивости и повторному действию раздражителей. Он собрал факты, касающиеся различных инфекций, доказывающие, что вторичное введение микробов или их ядов вызывает заболевание, не наблюдающееся при однократном заражении. Такое заболевание является специфическим для данной инфекции, не имеет ничего общего с анафилаксией, не передается сывороткой крови заболевших и характеризуется не шоком, а типичными признаками соответственной инфекции. Но он не схватил основного условия потенцирования эффекта, которое заключается в многократном повторении раздражений. У него поэтому не отмечается особенно паразитальных результатов повышения восприимчивости и уничтожения сопротивляемости инфекциям.
Практическое значение закона потенцирования очень велико.
Им, как я думаю, объясняется трудность вакцинировать чистыми неизмененными токсинами и преимущества перед ними токсидов и анатоксинов. Так, например, впервые попытки вакцинировать животных от дифтерии не были удачными. Беринг же добился иммунитета у свинок, понижая ядовитость токсина прибавлением к нему трихлорйода. Ру при иммунизации лошадей прибавлял к дифтерийному токсину йод в йодистом кали. Затем было установлено, что иммунизацию лошадей для выработки антитоксинов и людей для достижения иммунитета следует вести при помощи токсоидов и анатоксинов, лишенных ядовитого действия. Вместе с тем в настоящее время более не повторяются наблюдения Беринга о лошадях, погибающих от токсина при громадном содержании анатоксина в крови. Этим же объясняется указанное разногласие между Парком и Берингом.
Возможно, что и некоторые ныне трудности вакцинации найдут себе объяснение в аллергии, вызываемой неизменными токсинами.
Глава 5. Вакцинация многочисленными уколами и скарификациями
Индийские брамины инокулировали человеческую кожу уколами, чтобы вызвать иммунитет к оспе. Также на Кавказе и в Турции вакцинация производилась уколами. Когда эта практика была перенесена графом Монтегю в Европу, то здесь уколы были заменены разрезами. Перейдя к прививке вакцин коровьей оспы, Дженнер также вводил ее поверхностным разрезом кожи. Но со времени Пастера установилась подкожная прививка вакцин. Большим шагом вперед было доказательство, данное Безредкой, что внутриклеточное введение сибиреязвенной вакцины иммунизирует скорее и лучше, чем подкожное. Этот результат был быстро подтвержден при других инфекциях. Так, Блох нашел, что иммунитет к трихофитозу получается у свинок только от кожного внесения спор, а не подкожного, внутрибрюшинного или внутривенного. То же исключительно иммунизирующее значение кожи было установлено для спиротрихоза. Реттер и Курикова показали, что прививка мышиного тифа дает перкуторно лучшие результаты, чем внутрикожно, и лучше, чем под кожу. Йоффе, Борманн, Гиртон, Муратов получали у свинок лучшее предохранение от паратифа интракутанно, чем под кожу. Дик Паркер нашел, что некоторые стафилококки образуют у кроликов токсин и ведут к выработке антитоксина только при внутрикожном введении.
Это подтверждение особой действительности иммунизации через кожу повело к тому, что ее стали применять для различных вакцинаций. Так, Белес вакцинировал кожно живыми бактериями краснухи свиней; Меллер употреблял перкутанно живых вирулентных туберкулезных бактерий; Пондорф стал вносить перкутанно свои вакцины и т. д.
При объяснении этого значения кожи для результатов вакцинации обратили внимание на роль кожи в патологическом процессе и при терапевтических воздействиях. Клинически при целом ряде болезней – вакцине, вариоле, ветрянке, кори, скарлатине, брюшном и сыпном тифах – кожные процессы порождают абсолютный иммунитет. При других еще процессах также замечается иммунизирующая роль кожи. Так, кожный туберкулез обыкновенно исключает тяжелые легочные поражения. При сифилисе имеется антагонизм между кожными поражениями и позднейшими явлениями в центральной нервной системе. Чем обильнее кожные сыпи во вторичном периоде сифилиса, тем менее вероятны тяжелые мозговые заболевания в виде бабеса и прогрессивного паралича, и, наоборот, последние тем чаще, чем менее были выражены кожные поражения.
Неспецифическая реактивность кожи широко используется медициной. На нее действуют солнечные, водяные, воздушные ванны, электричество, массаж, раздражители (горчичники, банки, кантарадин и т. д.).
Все эти факты привели к предположению, что кожа обладает преимущественной иммунизирующей и лечебной ролью – так называемой эзофилаксией. Последняя объяснялась особыми имеющимися в коже веществами – глутатион, детоксин и т. п. Глутатион играет важную роль в окислительно-восстановительных процессах организма. А детоксину приписывается способность обезвреживать самые разнообразные яды.
Эту эзофилаксию кожи следует иметь в виду при оценке лечебного значения применения различных способов вызывания гиперемии кожи, каковы горячее питье, потение и т. п.
Этим же объясняется целесообразность второго периода лихорадочных болезней, когда после гиперемии внутренних органов ради поглощения микробов в ретикуло-эндотелии температура падает при внесении микробов и ядов под кожу.
Однако, кроме этого эзофилаксического значения внутрикожной вакцинации, имеется еще и другое, указанное Гленни и в особенности разработанное Рамоном. Гленни установил, что и при подкожной прививке можно получать не менее хорошие результаты, чем при внутрикожной. Он указал, что токсоид обыкновенно очень быстро выделяется из организма и не успевает вызвать достаточную реакцию. Если же осадить его квасцами и ввести в виде такого осадка, то квасцы, задерживая токсоид на месте введения и медленно переводя оттуда в соки организма, позволяют ему оказать более продолжительное влияние. Выход антитоксина у таким образом вакцинируемых лошадей во много раз возрастает.
Рамон со своей стороны подметил, что, если иногда у иммунизируемых лошадей появляются на месте введения анатоксина абсцессы, то количество анатоксина в их крови, не в пример прочим, значительно возрастает. Он полагал, что полезным оказывается возникающее на месте Прививки воспаление, и чтобы вызвать его, стал применять стерильную тапиоку, смешивая ее с антигеном.
Тапиока, будучи высушенной и измельченной, жадно всасывает антиген и, хотя только иногда вызываемое ею воспаление ведет к нагноению, неизменно повышает количество антител в сыворотке. Вместе с этим оказалось, что токсин с тапиокой является значительно менее ядовитым и хорошо переносится, даже в смертельных дозах. Что это обезвреживание токсина не зависит от непосредственного влияния на него тапиоки, доказывается опытом растворения в этой смеси тапиоки птиалином, причем сила токсина восстанавливается. Но не только тапиока, но и иные разнообразные примеси к токсинам и анатоксинам дали благоприятные результаты. Наиболее пригодным, по мнению Рамона, в смысле повышения эффективности иммунизации оказалось включение антигена в смесь ланолина с маслом, что повышало выход антител во многие сотни раз.
Эти результаты Рамона были повсеместно подтверждены. Тогда стали применяться самые разнообразные вещества для смешения с токсоидами или токсинами. «Некоторые токсины, говорит Рамон, дифтерийный, столбнячный, абрин, смешанные с различными веществами – тапиокой, жирами, хлористым кальцием, квасцами и т. п. – обнаруживают пониженную токсичность в теле животного». Но, теряя токсичность, они полностью сохраняют антигенные свойства и даже их иммунизирующая способность возрастает. Так, например, иммунитет, получающийся в результате двух впрыскиваний антигена в ланолине, во много тысяч раз больше, чем тот, что возникает от тех же двух доз одного анатоксина.
Но не только по отношению к токсинам и анатоксинам имеют значение эти различные «стимулирующие и вспомогательные» вещества. Иммунизация живыми микробами – дифтерийной бактерией, стафилококками, бациллой антракса – значительно выигрывает от этих примесей.
Так, уже теперь с успехом применяется вакцинация животных от сибирской язвы, при помощи культур ослабленных сибиреязвенных бактерий в смеси с сапонином. Очень удачно проводятся предохранительные прививки от эмфиматозного карбункула и от рожи свиней посредством культур соответственных бактерий в полужидком агаре.
Замечательные результаты были получены в опытах на морских свинках от ланолиновых и парафиновых туберкулезных вакцин. Так, свинки, вакцинированные туберкулезными бактериями, кипячеными в парафине, пережили контрольных на 3 года.
Особенное внимание заслуживает удачная вакцинация баранов при помощи первой сибиреязвенной вакцины, заключенной в ланолин. Этот результат доказывает, что добавочные вещества не ослабляют, но, напротив, усиливают действие антигенов. А на туберкулезной вакцинации можно видеть, что, несмотря на замедленное всасывание, эффект от введения антигена в парафине не только усиливается, но и ускоряется, о чем можно судить по быстроте появления аллергии.
От чего зависит такое действие примесей? Как объясняются благоприятные результаты от прибавления «вспомогательных» и стимулирующих веществ?
Все они, связывая или обволакивая антиген, задерживают его на месте введения, образуют на более или менее продолжительное время склад его, депо, которое медленно рассасывается, отдавая антиген в соки организма. Но такой же склад прививочного материала возникает и при внутрикожной прививке, так как вследствие большой плотности кожи введенная в нее масса прививаемой жидкости сдавливает тканевые щели и препятствует оттоку в кровь.
Насколько замедляется всасывание антигена вследствие примесей видно из опытов, которые показывают, что анатоксин может быть найден через 38 дней после введения с ланолином, тогда как без примеси он исчезает через 2 дня. Пример убитых туберкулезных бактерий в вазелиновом масле.
Кроме замедления всасывания, примеси ведут обыкновенно также к реакции – воспалению вплоть до нагноения – на месте введения. Воспаление это Рамон считал очень важным фактором, повышающим эффективность иммунизации. Для доказательства этого он применял так называемую концентрированную вакцинацию. Он впрыскивал по нескольку раз в день в течение нескольких дней ничтожные дозы токсина одним кроликам в разные части тела, а другим – в одно и то же место, что вызвало в последнем случае явление воспаленного участка. Первые кролики погибли от отравления, вторые – приобрели иммунитет.
Воспаление, как известно, задерживает всасывание, но быть может, кроме того, возникающими в течение его продуктами видоизменяет токсин.
Опыт показывает, что в воспаленном участке нельзя найти только что туда внесенного токсина. Известно также, что воспаленный очаг способен уничтожать впрыснутых в него микробов, как, например, стрептококков, пастерелл, бактерий синего гноя. Возникающий при воспалении экссудат – лейкотаксин – видоизменяет антиген и, действуя на ретикуло-эндотелий, способствует выработке антител при помощи видоизмененного антигена. Таким образом, воспалительное раздражение, приводящее к экссудации плазмы и к иммиграции лейкоцитов, дает вследствие совокупного действия обоих этих факторов вещества, парализующие и уничтожающие раздражителей и способствующие также нарастанию антител при посредстве видоизмененных антигенов.
Итак, следовательно, эффективность описываемой вакцинации и польза от вспомогательных веществ объясняется замедленным всасыванием антигена и воспалительной реакцией на месте его введения.
Но отчего так полезно образование депо антигена и последующее медленное его рассасывание?
Здесь приходится обратиться к фактам, изложенным в предыдущей главе. Непрерывно и долго поступающие в кровь субминимальные дозы антигена сильнее сенсибилизуют клеточки ретикуло-эндотелия, чем сумма их всех, сразу введенных в кровь. Первые минимальные дозы уже сенсибилизуют, хотя и в ничтожной степени, и эти сенсибилизованные клеточки становятся более чувствительными, чем нормальные, так что последующие дозы ведут ко все большему и большему возбуждению. Каждая ничтожная доза несколько повышает восприимчивость к антигену, и поэтому каждая последующая оказывается все более действительной. При замедленном всасывании антигена он действует уже не на нормальный, а на сенсибилизованный организм.
А значение сенсибилизации для выработки антител чрезвычайно велико: сокращается латентный период выработки иммунитета, приближается время наибольшего содержания антител, в сотни раз увеличивается их количество, понижается минимальная доза, вызывающая все эти явления.
Таковы выработанные в последние годы экспериментальные условия эффективности прививок. Легко, однако, видеть, что, несмотря на отличные результаты, получаемые ланолиновыми и тому подобными вакцинами, они непригодны для практического применения и вакцинации людей. Кроме тяжелой и едва ли допустимой реакции на месте введения антигена, вещества эти вызывают и другие общие последствия. Укажу на такой пример. Белым крысам была впрыснута вышеописанная туберкулезная вакцина на жидком вазелине. Когда эти крысы убивались и вскрывались через несколько месяцев, то во всех органах были найдены узелки с капельками введенного масла, наполненными туберкулезными бактериями.
Ввиду такой неиндифферентности «вспомогательных» веществ для животного организма из всех их только одно – квасцы – нашло себе применение для вакцинации людей и то только для брюшиного тифа. Впрочем, и оно долго не удержалось, так как оказалось возможным заменить вспомогательные вещества дающими тот же эффект «ассоциированными» вакцинами. Последние состоят из смеси тифознопаратифозных вакцин (ТАБ) с дифтерийным и со столбнячным анатоксинами. Такая смесь также создает депо с замедленным всасыванием антигенов и, кроме того, вызывает усиленную местную реакцию.
В описанных в этой главе достижениях по отношению к эффективности иммунизации нельзя не видеть основного сходства с терапевтическим результатом продолжительного раздражения поглаживанием и с усиленной ядовитостью повторного введения маленьких доз токсина. Все эти явления указывают на один принцип – чрезвычайного могущества повторных допредельных (сублимитных) раздражений.
Глава 6. Общее заключение
Различные примеры и опыты предыдущих глав указывали на неодинаковые результаты раздражений в зависимости от способа их применения. Так, непрерывное раздражение антигенов, находящихся в нерастворимом состоянии, в виде депо под кожей, дает благоприятные последствия, повышая титр образуемых антител. Металлы в чистом виде или в виде нерастворимых солей являются убийственными для микробов, как показывают явления лечения сифилиса висмутом (задержка роста).
Но антиген, вносимый ежедневно или через день, оказывает, напротив, слишком сильное и губительное действие на животных, как показывает парадоксальный феномен Беринга.
Затем, если увеличить расстояние между повторными раздражениями до 4, 5, 6 дней, то получаются те промежутки, которые обычно употребляются, когда заботятся о вакцинации животного, о выработке им иммунитета.
Еще большие расстояния между отдельными впрыскиваниями снова могут оказаться опасными и вредными, вызывая появление анафилактического шока.
Затем современная техника предохранительных прививок выработала как наиболее действительную последовательность повторных прививок очень большие между ними расстояния. По общему соглашению, промежуток между повторными дифтерийными прививками установлен в 3 недели. Такой срок считается наиболее пригодным для достаточной сенсибилизации организма между прививками, имея в виду значение сенсибилизации для успешной иммунизации. На том же основании рекомендуется для усиления иммунитета повторить через год прививку.
Опыт показывает, что этим чрезвычайно упрочивается невосприимчивость.
Приведенных нескольких примеров достаточно, чтобы указать, что для достижения более значительного эффекта вносимых раздражений очень важны их частота или их повторение.
Экспериментальное исследование этого вопроса принадлежит Райту. Изучая содержание опсонинов в крови, он нашел, что повторное введение вакцины может дать или прогрессивное повышение иммунитета (судя по опсоническому индексу) или же, напротив, значительное понижение его, в зависимости от дозы и момента впрыскивания: если повторная доза приходится на положительную фазу, то индекс и иммунитет возрастает, а если на отрицательную, то индекс падает и увеличивается восприимчивость к инфекции. Райт говорит: «Размышление показывает, что мы можем достигнуть, смотря по выбору времени и дозы, или кумулятивного эффекта в направлении положительной фазы, или кумулятивного эффекта в сторону отрицательной фазы. Мы можем при помощи двух или более последовательных прививок поднять пациента последовательными ступенями на более высокий уровень иммунитета или отпустить последовательными ступенями на более низкий уровень. Должное время и доза могут быть выбраны с уверенностью только на основании исследования крови и измерения содержания в ней предохранительных веществ».
Опыты с опсонинами потеряли в настоящее время свою популярность, но они только подтверждают указанную выше зависимость эффективности прививок от их частоты. Эта зависимость доказывает, что для реакции организма на раздражение, как в положительную, так и в отрицательную стороны, требуется известное время, и что в зависимости от соотношения ритма раздражения с ритмом реакции могут получаться различные и даже противоположные результаты наших действий.
Здесь можно указать на некоторые физические аналогии. Так, например, при сложении или при встрече двух волновых движений происходит их интерференция, которая ведет к усилению или к подавлению размаха волн, в зависимости от совпадения двух подъемов или подъема с понижением.
Быть может, еще более обычный пример относится к явлениям резонанса. Известно, что даже слабые, но часто и правильно повторяющиеся движения могут, суммируясь, вызывать грандиозный эффект. Так, войска, марширующие по мосту, могут его разрушить.
Химия также может позволить подойти к объяснению большого эффекта от допредельных раздражений.
Раздражение обычно является источником выделения известного продукта – гистамина, лейкотаксина, ацетилхолина, вызывающего возбуждение. Последнее сменяется реакцией, парализующей вещество возбуждения, как эстергаза разлагает ацетилхолин. Допредельное же раздражение, не давая нейтрализующей реакции, ведет к накоплению описываемых веществ и усиленному их действию. В области физиологии нервной системы возбуждение сменяется торможением; если же раздражения слишком слабы, то без нейтрализации торможением они, суммируясь, способны дать сильнейший эффект.
Таким образом, с разных точек зрения может быть объяснен значительный результат слишком слабых раздражений.
Но особенный интерес он представляет в приложении к учению об иммунизации, о предохранительных прививках и о бактериотерапии.