Другие косвенные доказательства подтверждают недавнее внедрение P. falciparum в организм человека. Со времен последнего ледникового периода адаптировавшиеся к человеку москиты, которые переносят P. falciparum, бурно развивались на африканском континенте к югу от Сахары. Возможно, это свидетельствует о более благоприятном для москитов климате, а также о том, что люди жили в условиях большей скученности[103].
Кроме того, определенные подсказки есть в ДНК самого паразита.
Несколько десятилетий назад, в соответствии с нашей давней привычкой возлагать вину за паразитов на домашних животных, ученые ошибочно сочли кур источником P. falciparum. Однако генетический анализ позволил определить, что в организме шимпанзе обитает более родственный вид плазмодиев. В ходе последующих исследований был установлен еще более близкий родственник этого паразита, живущий в гориллах[104]. Таким образом, на данный момент история получения человеком паразита P. falciparum выглядит так: в какой-то момент на протяжении последних 10 000 лет москит, который только что получил порцию крови инфицированной гориллы где-нибудь в Центральной Африке, укусил человека, который находился поблизости. В этот момент малярийная Ева колонизировала Homo sapiens. Этот паразит за короткое время захватил организм человека в Африке, а затем на Среднем Востоке и в других регионах.
Когда именно P. falciparum прибыл на Сардинию, остается неясным. По всей вероятности, паразит колонизировал Восточное Средиземноморье до прибытия в западные регионы. Упоминания о ежегодных эпидемиях, связанных с разливами Нила, начали появляться в египетских текстах 5000 лет назад[105]. Первым прямым доказательством стала ДНК плазмодия, извлеченная из 4000-летней египетской мумии[106]. Однако анемия, вызванная адаптацией к малярии (в частности, талассемия), уже была хорошо известна в Древней Греции и Анатолии, что свидетельствует о гораздо большей продолжительности периода сосуществования человека с этим паразитом. На деформированных костях, обнаруженных в поселении возрастом 8100 лет, которое погружено сейчас в море недалеко от побережья Израиля, есть явные признаки талассемии[107]. А сардинцы-мореплаватели, которые во время бронзового века регулярно торговали и совершали набеги в Восточном Средиземноморье, встретились с этим паразитом и, по всей вероятности, привезли его домой.
Однако, несмотря на многочисленные доказательства длительных ранних контактов с малярийными регионами, историки обычно возлагают на карфагенян вину за то, что они доставили P. falciparum на Сардинию из Северной Африки около 2600 лет назад. Так или иначе, по прибытии на остров этот паразит нашел там чрезвычайно благоприятные условия. Болотистая местность обеспечивала много застойных вод — идеальной среды обитания для москитов. Подобно другим народам в средиземноморском регионе и за его пределами, сардинцы также непреднамеренно делали окружающую среду более благоприятной для москитов. Они рубили деревья для получения древесины или для создания пастбищ, увеличивая количество освещенных солнцем прудов. Как минимум со времен Римской империи у острова сформировалась репутация местности с высоким эпидемиологическим риском.
С тех пор на протяжении многих столетий представители чужеземных властей прибывали по морю, заселяли прибрежные районы, управляли, проклинали малярийную лихорадку и тосковали по дому, а сами сардинцы в это время уходили вглубь острова. В отличие от Сицилии с ее более гористой местностью и относительно низким уровнем распространенности малярии, народ которой волна за волной ассимилировал поселенцев (финикийцев, греков, римлян, вандалов, арабов и нормандских крестоносцев), геном сардинцев никогда не получал свежую кровь.
Результаты сравнительных генетических исследований свидетельствуют о том, что сардинская ветвь более крупного регионального генеалогического дерева отделилась довольно рано и осталась обособленной[108]. Европейцы, обитающие на континенте, имеют более тесные родственные связи с итальянцами, чем сардинцы. В некоторых прибрежных городах, таких как древний каталонский город Альгеро, ученые обнаруживают следы внешнего генетического воздействия, однако в целом, какие бы гены ни были подвержены постоянному, неустанному оттачиванию со стороны малярии на Сардинии, они так и остались неразбавленными.
А в двери уже стучалась современность.
Добро пожаловать в ХХ век: Сардиния делает уборку
В отличие от большей части Западной Европы, где распространенность инфекционных заболеваний постепенно снижалась начиная с XIX столетия, эпидемиологический переход Сардинии произошел сравнительно недавно, причем за очень короткий период. В конце 1940-х годов Фонд Рокфеллера, который инициировал кампанию по устранению анкилостомы в США несколькими десятилетиями ранее, отправил своих сотрудников на остров на велосипедах и мулах. Вооружившись баками с инсектицидом ДДТ, они опрыскивали болота, пруды и любые другие водоемы с застойной водой, встречавшиеся им на пути.
Эти действия имели успех. В 1947 году власти сообщили о 40 000 случаев малярии на острове с населением около 1,2 миллиона человек[109]. Три года спустя количество новых случаев сократилось до нуля. На протяжении тысячелетий паразит плазмодий вызывал бесчисленное количество случаев заболевания малярией, и всего за несколько лет он исчез. А еще через десять лет начало медленно расти число случаев рассеянного склероза.
В целом существует тенденция к распространению рассеянного склероза в мире по градиенту «север — юг», причем уровень распространенности этого заболевания повышается по мере приближения к полюсам и снижается по мере приближения к экватору. На широте Сардинии это заболевание распространено не так сильно, как, например, в Скандинавии или Шотландии, двух регионах с чрезвычайно высоким уровнем заболеваемости. В связи с этим, когда в 70-х и 80-х годах сардинские ученые впервые зафиксировали восходящую тенденцию распространенности рассеянного склероза, отметив, что у родившихся в 60-х годах сардинцев это заболевание развивается чаще, чем у их родителей, дедушек и бабушек, у них даже возникли сомнения в отношении истинности этого предполагаемого повышения. Они подумали, что эту тенденцию можно отнести на счет улучшенной диагностики или повышенной выживаемости больных, страдающих рассеянным склерозом.
Однако результаты сравнительных исследований опровергли эти сомнения. В провинции Феррара на материковой части Италии заболеваемость рассеянным склерозом на протяжении длительного периода сохранялась на уровне два случая в год на 100 000 жителей. На Сардинии повышение уровня распространенности этого заболевания ускорялось[110]. В период с конца 70-х до начала 90-х уровень заболеваемости рассеянным склерозом повысился более чем в два раза, с двух до пяти случаев в год на 100 000 жителей. А в конце 90-х этот показатель снова увеличился до 6,8 случая[111].
Затем одна работа, опубликованная в середине 90-х, привлекла внимание Сотджиу к парадоксальному воздействию малярии на геном человека[112]. В ходе описанного там исследования у африканцев были обнаружены варианты генов, определявшие исход заражения малярией. Один вариант снижает риск церебральной малярии, но повышает риск анемии. Другой вариант повышает риск анемии, но снижает риск церебральной малярии. Как работают эти гены? Они подавляют или активизируют выработку сигнальной молекулы воспаления, известной как «фактор некроза опухолей альфа» (tumor necrosis factor alpha), или TNF-альфа? Избыточное количество TNF-альфа позволяет быстро отразить атаку паразита, но и повышает риск осложнений. С другой стороны, меньшее количество TNF-альфа, которое вырабатывается на протяжении более длительного периода (второй вариант), позволяет избежать церебральной малярии, но повышает вероятность развития анемии. Выиграть в этой ситуации просто невозможно.
Сотджиу знал также, что высокий уровень TNF-альфа — это характерный признак аутоиммунных заболеваний. В действительности лекарственные препараты, которые широко используются для лечения воспалительных заболеваний (такие, как ремикейд и хумира), блокируют эту сигнальную молекулу. В сознании Сотджиу закрепилась мысль о том, что постоянное тяжелое воздействие малярии на Сардинию могло привести к отбору тех генов, которые естественным образом повышают уровень TNF-альфа, а значит, и увеличивают риск аутоиммунных заболеваний. Сотджиу начал искать доказательства в геноме сардинцев и очень скоро их нашел.
Белые кровяные клетки экспрессируют рецептор «антиген лейкоцитов человека» (human leukocyte antigen, HLA). Они используют этот рецептор (который можно представить себе как молекулярный крюк для захвата), для того чтобы показать фрагменты возбудителя инфекции другим иммунным клеткам, сообщить, что может произойти нечто плохое, и продемонстрировать, как выглядит этот чужак.
В 2001 году генетики обнаружили, что антигены лейкоцитов человека, известные тем, что вызывают предрасположенность к рассеянному склерозу, встречаются на Сардинии чаще, чем в любом другом регионе мира[113]. В контексте гипотезы Сотджиу самым важным было то, что эти варианты встречались чаще всего в тех районах Сардинии, которые больше всего страдали от малярии в прошлом. Если бы малярия оставила свой след в геноме сардинцев, следовало бы ожидать именно такой схемы.