Однако Сотджиу не обнаружил аналогичного распределения вариантов генов, повышающих уровень TNF-альфа, по территории Сардинии. Напротив, у всех обитателей Сардинии были обнаружены варианты генов, повышающие уровень TNF-альфа, независимо от высоты над уровнем моря или от интенсивности заражения малярией в прежние времена[114]. У всех обитателей Сардинии было очень много этих вариантов — в десять раз больше, чем у жителей соседней Сицилии, например. Создавалось впечатление, что сардинцам свойственна врожденная предрасположенность к относительно сильному воспалительному ответу.
Теперь вопрос состоял в следующем: принес ли весь этот воспалительный потенциал какую-либо пользу сардинцам в борьбе с таким паразитом, как плазмодий? Сотджиу проверил эту идею в ходе эксперимента. Он смешал P. falciparum с белыми кровяными клетками, взятыми у сардинцев, страдающих рассеянным склерозом (то есть у больных, у которых был как антиген лейкоцитов человека, повышающий риск аутоиммунных заболеваний, так и вариант генов, повышающих уровень TNF-альфа)[115]. В контрольную группу Сотджиу включил здоровых сардинцев и больных рассеянным склерозом с материковой части Италии. Все группы продемонстрировали аналогичный воспалительный ответ на бактериальные продукты. (Плазмодии — это не бактерии, а простейшие, дальние родственники животных.) Однако по сравнению с двумя контрольными группами белые кровяные клетки больных рассеянным склерозом из Сардинии обладали способностью уничтожать этого паразита. Эти клетки были примерно в три раза эффективнее в плане борьбы с P. falciparum по сравнению с контрольными группами. «Это иммунологическая память, заложенная на генетическом уровне», — говорит по этому поводу Сотджиу.
Другие наблюдатели отмечали, что у обитателей Сардинии есть естественная усиленная иммунная защита. В их крови циркулирует почти в два раза больше фермента хитотриозидаза, чем у сицилийцев. Повышенное содержание этого белка означает более высокий защитный потенциал, но при этом влечет за собой повышенный риск рассеянного склероза и инсульта. Основным открытием стало то, что высокое содержание хитотриозидазы не повышает риск заболевания рассеянным склерозом повсюду. Хотя сардинцы в целом вырабатывают почти в два раза больше хитотриозидазы, чем сицилийцы, у жителей стран Африки к югу от Сахары, где рассеянный склероз встречается очень редко, этого белка на 40% больше, чем у сардинцев, и в 3,5 раза больше, чем у сицилийцев. В чем же дело?
В Африке эти инструменты иммунной защиты мобилизуются в случае заражения. На Сардинии они остаются в активном состоянии всегда, как генетический след вынужденной борьбы с малярией на протяжении тысячелетий[116]. При отсутствии необходимости сражаться с реальной угрозой эта в свое время выгодная адаптация стала пагубной.
Когда это произошло, у наблюдения, что малярия предотвращает аутоиммунные заболевания, а также у логического вывода из этого наблюдения (состоящего в том, что намеренное инфицирование может остановить аутоиммунное заболевание) уже была определенная история.
Если опираться на патогены, можно упасть после их ухода
В середине 60-х годов британский ученый Брайан Гринвуд приехал в нигерийский Ибадан, рассчитывая накопить опыт работы в инфекционной среде, которая стала в Европе редкостью. Ранее Гринвуд работал в Великобритании с пациентами, страдающими ревматоидным артритом — аутоиммунным заболеванием, поражающим суставы. Он сразу же обратил внимание на то, что в Нигерии это заболевание почти не встречается. Гринвуд проанализировал данные и обнаружил, что из 100 000 пациентов, которые прошли обследование в местной больнице за прошедшее десятилетие, лишь 104 имели этот диагноз[117]. Такое количество случаев заболевания ревматоидным артритом составляло всего шестую часть от распространенности этого заболевания в Англии и Уэльсе. Пытаясь исключить возможность того, что это явное несоответствие обусловлено ограниченными диагностическими возможностями, Гринвуд обследовал около шестисот жителей нигерийских деревень и обнаружил всего два легких случая аутоиммунного артрита.
Гринвуд понимал, что генетика не может объяснить такое расхождение. Многие афроамериканцы, предки которых родом из этих районов Западной Африки, чаще страдали от системной эритематозной (красной) волчанки (еще одного аутоиммунного заболевания), чем белые в США и африканцы в Африке. Так что же отличало среду в Западной Африке от среды в Северной Америке? Наиболее очевидная причина — относительно высокая распространенность паразитарных инфекций, в том числе P. falciparum.
Затем Гринвуд сделал наблюдение, которое опережало наблюдение Сотджиу на три десятилетия: у африканцев с малярией есть антитела, направленные на уничтожение плазмодиев, и у них же присутствует множество антител под названием «ревматоидный фактор», действие которых направлено на собственные ткани организма. В Великобритании повышенный уровень ревматоидного фактора ассоциировался с такими аутоиммунными заболеваниями, как ревматоидный артрит и волчанка. Однако в Африке ревматоидный фактор был связан исключительно с малярийной инфекцией: он помогал защищаться от этого паразита. Открытие Гринвуда состояло в том, что иммунные факторы, помогающие отразить атаку возбудителей инфекции в одном контексте, вызывают аутоиммунное заболевание в другом. Так как насчет повторного внедрения возбудителя инфекции с целью предотвращения аутоиммунного заболевания?
Вернувшись в Великобританию, Гринвуд проверил эту идею на грызунах[118]. Он инфицировал крыс, предрасположенных к ревматоидному артриту, адаптированным к грызунам паразитом Plasmodium berghei. У этих крыс наблюдалась гораздо более легкая форма ревматоидного артрита. То же самое произошло с мышами, которых выращивали так, чтобы у них спонтанно развивалась волчанка, разрушительное системное поражение, объектом которого вышедшая из-под контроля иммунная система делает многие органы, от кожи до легких и почек. Инфицирование паразитом P. berghei защитило и этих мышей.
Оставался только один вопрос: как все это происходит? Действием каких механизмов объясняются эти результаты? Ученые знали, что малярия подавляет иммунную систему, но эти эксперименты проводились за десятки лет до наступления геномной эры и, соответственно, более глубокого понимания иммунитета. В то время не существовало легкого способа объяснить эти результаты и использовать их. В связи с этим Гринвуд занялся другими проектами, став авторитетным исследователем в области изучения малярии.
Однако в последующие десятилетия ученые по-прежнему отмечали сравнительно низкую распространенность аутоиммунных заболеваний на африканском континенте к югу от Сахары наряду с повсеместным распространением паразитарной инфекции, особенно малярии. В конечном счете британский исследователь Джефф Бутчер снова обратил внимание на эту взаимосвязь. Он заявил, что малярия обеспечила отбор генов, от которых зависит предрасположенность к волчанке в развитых странах, и что именно эти гены объясняют более высокую уязвимость афроамериканцев к этому аутоиммунному заболеванию в США[119]. С другой стороны, в Африке те же самые варианты генов помогали защищаться от малярии, не вызывая при этом аутоиммунных заболеваний.
В начале нового тысячелетия ученые провели новый цикл экспериментов с животными, направленных на проверку этой взаимосвязи. Мыши с геном Sle3, который известен тем, что повышает вероятность развития волчанки, действительно продемонстрировали поразительную способность бороться с вызванной экспериментальным путем пневмонией и противостоять сепсису[120]. Этот «аутоиммунный» ген помогал защищаться от нашествия микробов.
А как насчет людей? Некоторые «аутоиммунные» гены действительно присутствуют в большом количестве у тех групп населения, которые в прошлом страдали от малярии. Вариант гена, вызывающий предрасположенность к волчанке, относительно часто встречается у жителей стран Африки к югу от Сахары и Юго-Восточной Азии, то есть людей, обитающих в так называемом малярийном поясе. У жителей Восточной Африки с двумя копиями этого гена церебральная малярия встречается в два раза реже, чем у людей, не имеющих этих двух копий[121]. Между тем в сравнительно чистом Гонконге у носителей двух копий риск развития волчанки на 70% выше. Как работает этот ген? Группа исследователей Кембриджского университета пришла к выводу, что тот вариант гена, который делает некоторые белые кровяные клетки более агрессивными (по существу, посредством выведения «выключателя» из строя), повышает также способность мышей устранять плазмодий.
Суть вот в чем: сформировавшаяся в процессе эволюции цель тех факторов, которые лежат в основе аутоиммунных заболеваний, не в том, чтобы причинять страдания посредством аутоиммунной реакции; их цель — защищать. Важно также то, что, согласно многократным наблюдениям ученых в случае инфекционных заболеваний, на борьбу с которыми направлены эти варианты генов, аутоиммунитет проявляется гораздо реже. Этот вывод позволяет объяснить еще одну загадку: почему гены, вызывающие предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям, получили большее распространение в нашем недавнем эволюционном прошлом[122].
Развитие аутоиммунитета при отсутствии угрозы
В случае возрастных болезней, таких как сердечно-сосудистые заболевания или деменция, можно утверждать, что в прошлом ни один человек не жил настолько долго, чтобы они у него возникли. Можно утверждать также, что, поскольку эти болезни поражают человека после репродуктивного возраста, естественный отбор обошел дегенеративные старческие заболевания стороной.