В 2000 году группа Фернандо Мартинеса из Тусонского университета опубликовала результаты весьма серьезного исследования, свидетельствовавшие о том, что посещение детского сада в раннем возрасте защищает от аллергических заболеваний[198]. Исследователи наблюдали за более чем 1000 детей от рождения до тринадцати лет с учетом их социально-экономического положения, количества братьев и сестер, а также других факторов. В итоге они обнаружили, что посещение яслей в первые шесть месяцев жизни почти на три пятых сокращает вероятность развития бронхиальной астмы в более позднем возрасте. Скученные условия жизни в раннем детстве, предположительно способствующие распространению инфекции, определенно защищали от развития астмы. Так что же это за инфекция?
В поисках микроба, предотвращающего астму
В популярной прессе эту растущую совокупность наблюдений начали обозначать термином «гигиеническая гипотеза»: мы стали слишком чистыми, чтобы это было нам во благо. Ученые использовали для объяснения работы иммунной системы уже известную к тому времени модель качелей. Иммунная система демонстрирует два взаимоисключающих иммунных ответа. Первый иммунный ответ (обусловленный T-хелперами первого типа, или Th1) направлен на борьбу с микроорганизмами-захватчиками, такими как бактерии и вирусы. Другой ответ, вызванный Th2, борется с более крупными чужаками, например с гельминтами и вшами. Неправильно адресованный иммунный ответ Th2 (ошибочная атака на белок березовой пыльцы, кошачьей шерсти или моллюсков) приводит к развитию аллергических заболеваний. По мнению сторонников гигиенической гипотезы, современная санитарно-гигиеническая обстановка и недостаточная подверженность детей инфекционным заболеваниям привели к отсечению рычага стимуляции в виде иммунного ответа Th1. При отсутствии этого противовеса иммунный ответ клеток Th2 действует слишком усердно.
Возможно, вы обратили внимание на то, что это объяснение носит обратный характер по отношению к идеям, которые сформулировал Джоэл Уэйнсток в 90-х годах. В соответствии с его моделью воспалительные заболевания кишечника обусловлены чрезмерным иммунным ответом клеток Th1. Введите гельминтов, стимулируйте ответ Th2 — и это позволит снизить интенсивность ответа Th1. Позвольте мне объяснить это кажущееся противоречие: эпидемиология никогда не поддерживала модель, в которой иммунная функция представлена в виде качелей. Если иммунные ответы Т-хелперов Th1 и Th2 исключают друг друга, тогда аллергические и аутоиммунные заболевания должны развиваться в противовес друг другу, причем в разных группах населения. Однако в общем случае одни и те же группы людей (а во многих случаях одни и те же люди, как было со мной) подвержены повышенному риску и аутоиммунных, и аллергических заболеваний. Сегодня большинство ученых сходятся во мнении, что в предотвращении заболеваний обоих типов важнейшую роль играет третий рычаг иммунной системы — сдерживающий рычаг.
Однако мысль о том, что заражение тем или иным вирусом или бактерией может защитить от аллергии, была в каком-то смысле обнадеживающей. Это открывало перспективы для разработки вакцины против астмы, подобно тому как ученые создали вакцину от полиомиелита или кори. Как только будет обнаружен защитный микроорганизм, останется только ослабить его, чтобы он больше не был опасным, набрать вакцину в шприц, ввести ее — и все, вы излечились от аллергии.
Поначалу самым многообещающим кандидатом являлся вирус кори[199]. До тех пор пока в 1963 году не появилась вакцина от кори, этот вирус заражал почти всех. Однако результаты исследований были противоречивыми. Среди шести тысяч британских детей, родившихся в 1970 году, через два года после того, как вакцинация от кори стала доступной в Великобритании, естественное заражение корью и вакцинация от кори как будто защищали от аллергии, но это происходило только с теми детьми, у которых были старшие братья и сестры[200]. У первенцев, которые заражались вирусом кори или получали вакцину, эта защита исчезала или даже имела место регрессия.
Между тем данные о полумиллионе финнов говорили, что заражение корью немного повышает вероятность возникновения атопического дерматита[201]. А результаты исследования, проведенного в Шотландии с участием почти двух тысяч детей, свидетельствовали, что, хотя корь в какой-то степени защищает от астмы, в общем случае чем больше инфекционных заболеваний переносит человек, тем больше вероятность развития аллергии[202]. Это не был четкий сигнал, которого следовало бы ожидать, если бы корь действительно отвечала за наличие сильной обратной зависимости между аллергическими заболеваниями и жизнью в условиях скученности в раннем возрасте. Так чем же можно объяснить эту закономерность?
Преобладание орофекального способа передачи инфекции
Прорыв в этом деле произошел в Италии. Эпидемиолог Паоло Матрикарди проанализировал данные об аллергических заболеваниях среди более чем 1600 курсантов итальянских ВВС[203]. Он обнаружил, что у курсантов, зараженных вирусом гепатита А, риск возникновения аллергии в два раза ниже, чем у курсантов, которые никогда не сталкивались с этим вирусом. Вместо того чтобы фокусироваться на самом вирусе, Матрикарди сосредоточился на характере этого патогена. Гепатит А передается орофекальным способом: широкое распространение этой инфекции означает, что экскременты регулярно попадают в пищу и воду. Можно с уверенностью утверждать, что люди, живущие в таких условиях, изо дня в день поглощают и другие микробы. В целом заражение гепатитом А может указывать на присутствие других орофекальных инфекций или даже безобидных фекальных микробов.
Результаты дальнейшего исследования снова подчеркнули первостепенное значение воздействия орофекальной инфекции. В ходе этого исследования было установлено, что заражение ветрянкой, вирусом герпеса, свинкой, краснухой и корью, которые передаются воздушным путем, не защищает от аллергии[204]. Однако воздействие таких орофекальных инфекций, как Toxoplasma gondii (одноклеточный паразит, хозяевами которого являются кошки), вирус гепатита А, а также Helicobacter pylori (спиралевидный микроорганизм, обитающий в желудке), неизменно обеспечивало такую защиту. Заражение одним из этих возбудителей инфекции снижало вероятность развития аллергии почти на треть, а заражение двумя или более возбудителями — в два раза. В общей сложности у кадетов, контактировавших более чем с одним из этих паразитов, риск аллергии был в три раза ниже, чем у тех, кто не контактировал ни с одним из них.
Сохраняется ли такая взаимосвязь в других группах населения? Матрикарди проанализировал результаты обследования почти 34 000 американцев, проведенного во время Третьего национального исследования состояния здоровья и питания населения (National Health and Nutritional Examination Survey, NHANES) — периодического исследования, которое проводит Центр по контролю заболеваемости[205]. Если говорить в двух словах, он получил утвердительный ответ: T. gondii и гепатит А защищают от аллергии и в США. Более существенная временная глубина данных, полученных в ходе исследований NHANES, позволила еще лучше понять суть происходящего.
Итальянские курсанты были примерно одного возраста, однако американцы принадлежали к разным возрастным группам. Сопоставление данных о людях, родившихся с разницей в десятки лет, позволило сделать следующий вывод: хотя заражение вирусом гепатита А в современных условиях обеспечивает иммунную защиту, тем, кто родился до 1920 года, контакт с этим вирусом не давал никаких относительных преимуществ. У людей, родившихся в начале ХХ столетия, как инфицированных, так и не инфицированных гепатитом А, была одинаковая вероятность развития аллергии, составлявшая менее половины риска возникновения аллергии у родившихся в 60-х годах. В целом сенной лихорадкой страдали около 2,7% людей, родившихся на протяжении первых двух десятилетий ХХ века, тогда как у представителей поколения 60-х этот показатель составлял 8,5%. Однако среди людей, контактировавших с вирусом гепатита А, распространенность этого заболевания составляла 2% в любой период.
Подобно жителям Восточной Германии, американцы, подверженные воздействию вируса гепатита А, как будто обитали в другой иммунологической среде — среде, в которой жили все мы на рубеже XIX–XX столетий, безотносительно к нашим контактам с вирусом гепатита А. Однако впоследствии люди, инфицированные этим вирусом, остались в среде с низкой распространенностью аллергических заболеваний, а остальные американцы оказались в новой, более аллергической среде.
Почему дети фермеров не чихают?
В то время как Паоло Матрикарди изучал курсантов, а Эрика фон Мутиус ломала голову над различиями в распространенности аллергических заболеваний в Восточной и Западной Германии, у Шарлотт Браун-Фарландер под влиянием одного случайного разговора возникла мысль включить определенный пункт в опрос по теме астмы, который она проводила среди сельских детей в Швейцарии. По рекомендации местного врача, обратившего внимание на то, что дети крестьян, занимающихся выращиванием коров и свиней, редко страдают аллергией, Браун-Фарландер включила в свою анкету вопрос об участии в ведении сельского хозяйства. Это дополнение оказалось крайне важным.
Сельские дети, помогавшие родителям по хозяйству, страдали аллергией в три раза реже тех, кто не занимался сельским хозяйством; кроме того, чем больше эти дети работали на фермах, тем меньше они были склонны к развитию аллергических заболеваний