Ученые считали этот вопрос важным по двум причинам. Во-первых, визиты в коровник на протяжении первого года жизни больше всего защищали от развития аллергических заболеваний. Помимо того что дети на протяжении первого года жизни проводили некоторое время в хлевах (по существу, это были младенцы в люльках, сопровождавшие матерей во время работы по хозяйству), их матери обычно работали на ферме и в период беременности. Вопрос состоял в следующем: какое воздействие важнее в плане предотвращения аллергии: воздействие на мать в период беременности или на ребенка в младенческом возрасте?
Второй фактор был связан с самым ранним появлением аллергических заболеваний. Во многих случаях аллергия развивалась в таком раннем возрасте (до одного-двух лет), что создавалось впечатление, будто некоторые дети рождаются с предрасположенностью к этому заболеванию. Однако с иммунологической точки зрения это просто невозможно. Традиционное представление об аллергии гласило, что аллергические заболевания проистекают из усвоенных ошибок. В какой-то момент адаптивная иммунная система случайно приняла древесную пыльцу, пылевых клещей, арахис и другие белки за смертоносных возбудителей инфекции. В итоге человек обречен всю свою жизнь страдать от чихания, затрудненного дыхания, а может, даже рвоты. Но ведь такая ошибка не заложена в иммунную систему человека от рождения. Разве это возможно? В момент рождения адаптивная иммунная система по определению представляет собой чистый лист.
Тем не менее ученые во всем мире отмечали тот факт, что аллергические заболевания (особенно атопический дерматит) могут появляться поразительно рано. В действительности сыпь во многих случаях служила признаком того, что ученые обозначили термином «аллергический марш»: заболевание, которое начинается как кожный зуд в возрасте одного года, к пятнадцати годам может перерасти в острую аллергию на арахис и в тяжелую форму астмы. В некоторых случаях атопический дерматит появлялся у ребенка еще до того, как врачи обнаруживали у него аллерген-специфический IgE, то есть еще до того, как появлялась возможность количественно измерить склонность ребенка к аллергии. Все это говорило о том, что аллергия — не просто приобретенная дисфункция. Создавалось впечатление, что аллергическим заболеваниям предшествует склонность к воспалению.
Когда были получены заполненные анкеты с вопросом о роде занятий матери в период беременности, оказалось, что они могут потребовать пересмотра результатов десятилетней работы по изучению «фермерского эффекта»[266]. В тех случаях, когда будущие матери регулярно ухаживали за пятью или более животными (в хлеву, курятнике, свинарнике и т. д.), их дети были наименее подвержены развитию аллергических заболеваний[267]. Поразительно то, что эта закономерность имела место независимо от аллергологического анамнеза матери. Страдающая аллергией мать могла (при условии частых контактов с животными во время беременности) снизить вероятность «передачи» этого заболевания ребенку. Чем это можно было объяснить? По всей видимости, работа матери с животными в период беременности обеспечивала развитие иммунной системы плода, обеспечивая устойчивую экспрессию микробных сенсоров, защищающих от аллергии. Каждое дополнительное животное, которое мама кормила, доила или за которым ухаживала, увеличивало экспрессию таких генов у ее ребенка на 10–16%.
«Работа матери по хозяйству может представлять собой естественный способ иммунотерапии… обеспечивающий формирование иммунной системы ребенка на раннем этапе», — отметила Бьянка Шауб из Университетской детской клиники в Мюнхене[268]. Более общий критерий заключался в том, что в контексте аллергических заболеваний крайне важный период иммунной пластичности (этап восприимчивости к сигналам из окружающей среды) наступает еще до того, как ребенок вступает в непосредственный контакт с тем или иным аллергеном или инфекцией. Этот период начинается во время девятого месяца развития плода в утробе матери.
Эпигенетика — отголоски того, чем занималась бабушка
В своем труде «Происхождение видов» Чарлз Дарвин утверждал, что огромное разнообразие форм жизни на Земле, от черепах до зябликов и от собак до человека, — это результат процесса естественного отбора, ключевым элементом которого являются случайные изменения. В каждом новом поколении у любого существа появлялись небольшие отличия. Благодаря этим отличиям некоторые особи в каждой когорте справлялись с задачами выживания в определенном месте и в определенное время лучше, чем другие. У таких особей было больше потомства, благодаря чему большее количество представителей следующего поколения становились носителями отличительных свойств успешных предков. За продолжительное время такой отбор обеспечивал появление новых свойств, а со временем и новых видов.
Примерно за 60 лет до публикации работы Дарвина в 1859 году французский натуралист Жан-Батист Ламарк сформулировал другую концепцию эволюции. Он утверждал, что организмы могут меняться на протяжении одной жизни, а затем передавать эти с трудом добытые изменения своим потомкам. У жирафов длинные шеи, потому что кто-то из предков жирафа растянул свою шею, пытаясь дотянуться до пищи. Затем этот предок передал данный признак своему потомству. Его потомок продолжал удлинять шею, прибавив еще несколько сантиметров, и передал это свойство дальше.
В целом Дарвин и Ламарк сходились во мнении, что эволюция действительно имеет место, но по-разному объясняли механизм передачи адаптационных изменений с течением времени. Дарвин считал, что свойства любой отдельно взятой особи предопределены и неизменны. По мнению Ламарка, эти свойства могли меняться и передаваться потомству. Дальнейшие достижения в области наследуемости, а затем в генетике в конце XIX и начале ХХ столетия (в частности, открытие того факта, что на каждый конкретный признак приходится по одному гену от каждого родителя) привели к тому, что теория Ламарка отошла на второй план, а теория Дарвина заняла доминирующее положение.
Однако в конце ХХ столетия британский эпидемиолог по имени Дэвид Баркер начал опровергать принцип генетической неизменности. Он обнаружил, что лишения матери в период беременности и маленький вес ребенка при рождении являются сильными предикторами риска развития сердечных заболеваний в зрелом и преклонном возрасте. Другими словами, то, чем и в каком количестве питалась ваша мать во время беременности, так же важно, а может, даже важнее того, что ели вы сами в юности и во взрослой жизни. Более того, существует сильная корреляция между многими заболеваниями зрелого возраста (такими, как диабет, гипертония, ожирение, шизофрения и некоторые виды рака) и условиями развития плода в утробе матери.
Как это работает? Дело не в генетике, а в эпигенетике. Сигналы со стороны окружающей среды могут включать и выключать гены. Другими словами, Ламарк не был в корне неправ. (Как не был неправ и Дарвин.) Изменяя и усиливая экспрессию генов, жизненный опыт может передаваться из поколения в поколение.
Поначалу многие высмеивали гипотезу Баркера[269]. Однако за прошедший период некоторые исследования приблизили гипотезу эмбрионального происхождения (под таким названием известна сейчас гипотеза Баркера) к статусу догмата веры. Рассмотрим голландскую «голодную зиму» 1944–1945 годов. Тогда нацистские войска устроили блокаду западных районов Нидерландов, что повлекло за собой массовый голод. Женщины, которые были в это время беременны, рожали детей, вес которых был в среднем на 300 г ниже нормы. Ученые обнаружили, что в зрелом возрасте у этих детей был повышенный риск ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний. Почему? Гены, кодирующие важные регуляторы обмена веществ, такие как гормон инсулиноподобный фактор роста 2, были, как выяснили ученые, настроены на предельный режим. Представители поколения «голодной зимы» подготовились к жизни в мире лишений, а вместо этого оказались в мире изобилия. Несоответствие между тем, к чему их подготовил эпигеном, и условиями, в которых они жили на самом деле, стало причиной предрасположенности к целому ряду заболеваний.
Атаки на иммунную систему также имеют последствия, передающиеся из поколения в поколение. Дети матерей, которые в период беременности заразились гриппом во время пандемии испанки в 1918 году, в возрасте 60–70 лет чаще страдали такими заболеваниями, как гипертония, рак и сердечные болезни, по сравнению с детьми матерей, не болевших гриппом.
Риск развития заболеваний зависит не только от того, что происходило с матерью, но и от того, что пережила бабушка. Эпигенетические изменения могут передаваться через три поколения. Например, у шведов, родившихся в конце XIX — начале ХХ столетия, риск смерти от диабета находился в прямой зависимости от того, сколько ели их дедушки и бабушки до наступления пубертатного периода[270]. Чем больше пищи поглощал ваш дедушка, тем больше у вас была вероятность развития диабета. У внуков шведов, питавшихся лучше всего, риск диабета был в четыре раза выше по сравнению с внуками тех, кто ел меньше.
Эксперименты на животных подтвердили, что эти исследования обнаружили именно то, что должны были обнаружить. Например, кормление беременных крыс пищей с низким содержанием белка изменяло экспрессию генов, принимающих участие в регуляции обмена веществ у их потомства[271]. Эти крысы, в свою очередь, передавали эпигенетические изменения своему потомству. Лишение беременной крысы белков могло повлечь за собой предрасположенность ее внуков к нарушению обмена веществ.
Для исследователей, изучающих аллергические заболевания, результаты этих изысканий стали откровением. Они объясняли, как симптомы аллергии могут появляться у детей в таком раннем возрасте. Решающим фактором могло быть не то, что произошло (или не произошло) с детьми, страдающими аллергией, а то, что произошло (или не произошло) с их матерями.