Ослабьте микробное давление на маму — и у ребенка появятся хрипы
Пытаясь пролить свет на то, как эти заболевания передаются на эпигенетическом уровне, исследователь Бьянка Шауб сопоставила иммунный ответ младенцев, родившихся у матерей с аллергией, с иммунным ответом детей матерей, не склонных к аллергии. Она измеряла расхождения посредством анализа клеток, взятых из пуповины сразу же после рождения детей[272]. Даже в таком раннем возрасте имели место существенные различия. В случае стимуляции белые кровяные клетки «аллергической» пуповинной крови вырабатывали относительно меньше противовоспалительных цитокинов IL-10 и меньше противовирусного гамма-интерферона. Кроме того, «аллергическая» пуповинная кровь содержала меньше регуляторных Т-клеток. Это приводило к ослаблению защиты от вирусов (связанному с низким содержанием гамма-интерферона), а также к неспособности подавлять воспаление (из-за дефицита цитокинов IL-10 и регуляторных Т-клеток).
С другой стороны, пуповинная кровь детей, матери которых занимались сельским хозяйством, неизменно демонстрировала иммунный профиль, обеспечивающий защиту от аллергии. В этой крови было много регуляторных Т-клеток, особенно эффективно подавлявших иммунный ответ на безвредные белки. Способность этих клеток регулировать аллергоподобную реакцию зависела от количества животных, с которыми контактировала мама ребенка в период беременности. Чем больше было животных, за которыми ухаживала мать, тем более эффективными были регуляторные Т-клетки ее ребенка. Ген FOXP3, который так важен для регуляторных Т-клеток, также заметно отличался у детей фермеров — не сам ген, а его эпигенетическая модификация[273]. Подобно книге, открытой на нужной странице, у новорожденных детей фермеров ген FOXP3 транскрибировался легче и эффективнее. Совокупность этих выводов позволяла составить определенное представление об эпигенетике фермерского эффекта: высокое микробное давление на матерей, выполняющих работу по хозяйству, изменяло экспрессию генов иммунной системы у развивающегося эмбриона. Посредством контактов с иммунной системой матери микробы из коровника заранее программировали будущего ребенка на толерантность к аллергенам — во всяком случае, так интерпретировали это ученые.
Для того чтобы убедиться в этом, исследователь Харальд Ренц ввел бактерии Acinetobacter lwoffii (те самые бактерии, высокую концентрацию которых можно обнаружить в коровниках и которые уже продемонстрировали свою способность защищать грызунов от астмы в ходе экспериментов) в носовые ходы беременных мышей, подверженных развитию астмы[274]. После этого в легких мышей наступила слабая активация иммунной системы. Однако в плаценте (органе, в котором находится развивающийся эмбрион) иммунная активация снизилась. Другими словами, бактерии, которые спровоцировали умеренную активацию в легких, задействовали противовоспалительные механизмы вокруг эмбриона — ученый Патрик Холт назвал их «успокаивающими сигналами»[275]. Родившиеся мышата были устойчивыми к развитию астмы, хотя и принадлежали к семейству, генетически предрасположенному к этому заболеванию.
Над этими результатами стоит поразмыслить: бактерии, которые в прошлом были широко распространены, а в наше время сохранились в коровниках, могут изменить то, как наш геном (совокупность неизменных инструкций) облекается в плоть и кровь.
«По всей вероятности, мы находимся сейчас на заре нового воплощения «гигиенической гипотезы», — писал Холт. — Воспалительный ответ беременной женщины играет важнейшую роль в определении вероятности развития аллергических заболеваний у ребенка»[276].
При этом микробы были не единственным фактором, воздействовавшим на характер воспалительного ответа матери.
Наличие паразитов у матери предотвращает появление сыпи у ребенка
Город Энтеббе в Уганде расположен на полуострове на северо-западном берегу озера Виктория, из которого вытекает река Нил. В этой местности тропический климат, частые дожди и буйная растительность. Именно здесь в тот период, когда Шауб изучала эпигенетику аллергии среди европейских фермеров, Элисон Эллиотт обратила внимание на то, что после изгнания гельминтов у беременных женщин в надежде на улучшение симптомов анемии у их детей чаще развивается атопический дерматит — в четыре раза чаще, чем у детей, матери которых по-прежнему были носителями гельминтов[277].
Это лишь самые последние результаты из всех полученных Эллиотт, и они ставили под вопрос единодушное мнение по поводу ужасов заражения паразитами. Некоторые беспокоились, что вызванная гельминтами инфекция подавляет иммунную систему, а значит, может ускорить развитие СПИДа после инфицирования вирусом иммунодефицита. Однако Эллиотт обнаружила, что дегельминтизация ВИЧ-позитивных угандийцев никак не сказывается на развитии этой болезни[278]. Других волновало то, что дети зараженных гельминтами матерей не реагируют на вакцины, но на самом деле Эллиотт наблюдала у этих детей усиленный иммунный ответ на вакцину от туберкулеза[279]. Кроме того, был еще и вопрос анемии. Анемия, которая обусловлена нехваткой красных кровяных клеток, переносящих кислород, наносит вред и матери, и ребенку, а в раннем возрасте может сдерживать развитие.
Эллиотт обнаружила, что две пятых из 2500 беременных, принимавших участие в исследовании, страдают анемией умеренной и средней степени тяжести[280]. Тем не менее она не нашла никакой связи между анемией и паразитарными инфекциями. (Однако была обнаружена устойчивая связь с малярией.) Более того, дегельминтизация в период беременности не приводила к улучшению симптомов анемии, увеличению веса новорожденных, снижению уровня смертности или уменьшению количества врожденных дефектов — все эти факторы относились к числу аргументов (в целом вполне разумных) в пользу проведения кампаний по дегельминтизации, рассчитанных на будущих матерей в развивающихся странах. По существу, Эллиотт и ее коллеги обнаружили, что полноценно питающимся жителям Уганды гельминты наносят менее заметный вред[281].
Вдобавок ко всему оказалось, что изгнание гельминтов может спровоцировать новые заболевания.
Первое исследование было небольшим — оно охватывало всего сотню женщин. Эллиотт организовала гораздо более масштабное контрольное исследование. Между тем результаты опросов показывали, что паразитарная инфекция распространена в Энтеббе, но в большинстве случаев не в тяжелой форме. Две трети женщин были носителями одного или более паразитов[282]. Как и повсюду в Африке, у носителей гельминтов гораздо реже развивались аллергические заболевания. Например, у женщин, ставших хозяевами филярий (нитеобразных гельминтов, которых переносят кровососущие мошки или москиты), риск аллергической сенсибилизации был в семь раз ниже по сравнению с женщинами, у которых не было гельминтов. Больные астмой были носителями анкилостомы с вероятностью, в четыре раза меньшей по сравнению с женщинами, у которых астмы не было.
А затем были получены результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования по дегельминтизации с участием 2500 женщин[283]. Изгнание гельминтов у будущей матери во втором или третьем триместре беременности повышало вероятность развития аллергического дерматита у ее ребенка на 82%. И чем более близким к человеку был гельминт (кровяной сосальщик S. mansoni, в отличие от обитающей в кишечнике анкилостомы, например), тем более явными были последствия его изгнания. У детей, матери которых проходили курс лечения от кровяных сосальщиков, риск развития дерматита был почти в три раза выше, чем у детей, матери которых не проходили такого лечения, а вероятность бронхиальной обструкции была у них на 60% выше.
«Возможно, риски и преимущества дегельминтизации в антенатальных клиниках необходимо пересмотреть», — писала Эллиотт в 2011 году. Она высказывала такую же обеспокоенность по поводу непредвиденных последствий наведения чистоты, которую выражали другие ученые. «По всей вероятности, программы дегельминтизации, которые будут осуществляться в ходе дальнейшего развития стран с низким уровнем доходов, внесут свой вклад в усиление эпидемии аллергических заболеваний, подобно тому как это произошло в богатых странах в ХХ столетии», — отметила Эллиотт[284].
Другими словами, у матерей, которым свойственна толерантность к паразитам, рождались дети, демонстрировавшие такую же толерантность. Однако дети матерей, не обладающих толерантностью к паразитам, также не были толерантны к ним. А как насчет матерей, у которых было воспаление?
Воспаление порождает воспаление
Как минимум с конца 90-х годов ученые знали, что, когда речь идет о риске развития астмы у ребенка, астма матери имеет большее значение, чем астма отца[285]. Этот вывод подразумевает, что условия, в которых развивается плод в утробе матери, оказывают огромное влияние на последующий риск развития бронхиальной обструкции у ребенка. Например, если у беременной женщины был вагинит (воспалительное заболевание, обусловленное, среди прочего, дисбалансом вагинальной микрофлоры), вероятность развития астмы у ее будущего ребенка повышалась на 40%. Приступ лихорадки в период беременности повышал риск развития астмы у ребенка на 65% согласно результатам одного исследования и на 50% согласно результатам другого