[286]. Заражение вирусом гриппа во время беременности почти удваивало вероятность того, что у ребенка разовьется астма[287]. Из этого вытекало скорее не то, что вирусная инфекция провоцирует астму, а то, что воспалительная реакция матери может отразиться на ребенке и повысить риск развития этого заболевания.
Другие наблюдения также подчеркивали важность воспалительных процессов у матери. В случае крайне преждевременных родов (в период с 23-й по 27-ю неделю беременности, обычно длящейся 40 недель) риск развития астмы в юношеском возрасте возрастал в 2,5 раза даже по сравнению с недоношенными детьми, родившимися на месяц позже[288]. Вполне разумным объяснением могло быть то, что у таких детей еще не сформировались легкие, что и приводило к развитию астмы. Однако есть и еще одно объяснение: и преждевременный выход плода из матки, и врожденную гиперчувствительность легких ребенка провоцирует один и тот же феномен: воспалительный процесс в организме матери.
Ученые получили прямые доказательства, подтверждающие последнюю идею, в процессе изучения заболевания известного как «хориоамнионит». В некоторых случаях комменсальные бактерии проникают сквозь шейку матки и вызывают умеренное воспаление плаценты. Научный сотрудник Детской мемориальной больницы в Чикаго Раджеш Кумар обнаружил, что у детей, матери которых страдали этим заболеванием, вероятность развития астмы в более позднем возрасте почти в пять раз выше[289].
Работа Бориса Крамера из Маастрихтского университета еще раз подчеркнула: главный вывод этого исследования состоит не в том, что небольшое воспаление приводит к развитию астмы (хотя такое действительно возможно), а скорее в том, что иммунная среда в утробе матери накладывает отпечаток на иммунную систему плода[290]. Крамер изучал околоплодную жидкость (тогда как Шауб анализировала пуповинную кровь, а Кумар — плаценту). Пытаясь воспроизвести эффект хориоамнионита без живого возбудителя инфекции, он ввел эндотоксин в амниотическую жидкость беременной овцы. В итоге Крамер увидел всплеск воспаления — нечто прямо противоположное тем «успокаивающим сигналам» у беременных мышей, которые вдыхали амбарные бактерии. Амниотическая жидкость омывает все ткани развивающегося эмбриона, в том числе легкие и кишечник. Крамер обратил внимание на то, что в легких новорожденного ягненка, мать которого получила эндотоксин, начинается процесс ремоделирования дыхательных путей — уплотнение бронхиол, которое служит характерным признаком хронической астмы.
Но это было еще не все. Воспаленная амниотическая жидкость препятствует развитию кишечника, истощая запас регуляторных Т-клеток, которые при обычных обстоятельствах присутствуют в кишечнике в момент рождения. Нарушение проницаемости стенок кишечника — это характерная особенность воспалительных заболеваний кишечника, целиакии и других аутоиммунных заболеваний, не имеющих прямого отношения к кишечнику, таких как диабет первого типа. Кроме того, это может сыграть свою роль в развитии пищевой аллергии. В целом в крови ягнят, которые подвергались воздействию воспалительного процесса в течение пренатального периода, было в два раза меньше регуляторных Т-клеток по сравнению с их собратьями, не испытывавшими воспаления. По существу, эти овцы рождались со склонностью к воспалительной реакции, неспособностью сдерживать атакующие клетки. С самого начала они были обречены слишком бурно реагировать на малейшую провокацию.
Вскоре ученые смогли воспроизвести эти выводы в ходе исследований с участием людей. Датские исследователи, наблюдавшие за группой из более чем 400 новорожденных, обнаружили, что среди детей, у которых к семилетнему возрасту появилась астма, легочная недостаточность отчетливо проявлялась с момента рождения[291]. Около 40% обнаруженного уплотнения дыхательных путей происходило в пренатальный период.
Между тем австралийские ученые организовали масштабное исследование с целью окончательно установить, каковы особенности иммунной системы детей, у которых возникла аллергия, до появления симптомов. Эти ученые вели наблюдения за группой из 739 детей от рождения до пяти лет. Они собрали пуповинную кровь этих детей в момент рождения, а затем периодически брали у них белые кровяные клетки. Одновременно с этим исследователи оценивали иммунный ответ.
Через пять лет исследователи сопоставили данные о 35 детях, у которых появилась аллергия, с данными 35 детей, у которых аллергии не было[292]. В итоге они обнаружили, что у детей, страдающих от пищевой аллергии (в данном случае аллергии на яичный белок), в момент рождения был менее эффективный ответ регуляторных Т-клеток. (Кроме того, они вырабатывали меньше противовирусного цитокина — гамма-интерферона, что свидетельствовало о нарушении иммунной защиты на определенном уровне.) А их белые кровяные клетки отращивали сравнительно меньше тех самых микробных сенсоров, которые в изобилии появлялись у детей, выросших на ферме[293].
Все эти различия привели в итоге к кардинальному изменению траектории развития иммунной системы. Нормальный иммунный ответ медленно набирал обороты в течение пяти лет, как будто пробуждаясь и потягиваясь после долгого сна. Напротив, иммунная система детей, у которых впоследствии возникала аллергия, с самого рождения находилась в неустойчивом состоянии[294]. А затем, когда у их ровесников, не страдающих аллергией, иммунная система начинала реагировать более активно, эти дети становились менее реактивными. В конечном счете иммунологическая реактивность детей, страдающих аллергией, была гораздо ниже по сравнению с детьми, не склонными к аллергии. В действительности дети-аллергики с самого рождения находились в режиме нападения, а затем оказывались в своего рода кататонии[295]. Но к тому времени их иммунная система уже усвоила плохие привычки аллергии.
Ученые сохранили плаценты, а затем изучили их на предмет существования различий[296]. В плацентарной ткани детей, у которых появилась аллергия (детей, иммунная система которых после рождения находилась в неустойчивом состоянии), экспрессия генов регуляторных Т-клеток оказалась в три раза меньше — результат, прямо противоположный тому, что ученые обнаружили у детей фермеров. «Возможно, мы рождаемся аллергиками, — говорит ведущий автор проспективного исследования Мэри Тьюлик. — Если это действительно так, мы должны изменить свои представления об аллергических заболеваниях».
В совокупности с результатами работы Бьянки Шауб эти выводы подкрепили предположение, что аллергические заболевания начинаются в утробе матери. Если гены — это инструкции, тогда аллергия обусловлена неспособностью прочитать и применить инструкции по поводу иммунной регуляции. В главе 1 мы видели последствия искажения этих инструкций: крах иммунной системы, аутоиммунные заболевания и смерть. В распоряжении детей, принимавших участие в австралийском исследовании, по меньшей мере было четко написанное руководство. Их склонность к развитию аллергии была обусловлена неспособностью надлежащим образом выполнить эти инструкции — реализовать их в живых клетках. А сложившиеся в утробе матери условия отчасти провоцировали такую неспособность.
Однако, прежде чем терять надежду, вспомните, что эпигенетические изменения по определению носят обратимый характер. Иммунная система новорожденных (даже детей-аллергиков) поддается восстановлению. По всей вероятности, она остается достаточно пластичной. По мнению Тьюлик, одно из возможных решений сводится к тому, чтобы обеспечить новорожденным, входящим в группу риска, ту самую битву, которой они явно ожидают: с самого начала поместить их в среду, в которой они смогут контактировать как можно с большим количеством микробов, тем самым побуждая их развивать регуляторные системы, работающие в противном случае неправильно.
Коммуникация между матерью и плодом не была односторонней[297]. Подобно тому как направленность иммунной функции беременной женщины оказывала влияние на плод, беременность меняла иммунную систему самой матери. В действительности эмбрион активирует многие из тех же иммунных цепей, способствующих развитию толерантности, что и паразит. Почему бы нет? Эмбрион — это, по существу, чужеродный организм, поселившийся внутри матери. Одно из исследований показало, что каждая очередная беременность снижает склонность матери-аллергика к аллергическим заболеваниям. Например, в возрасте 18 лет у женщины могла быть сенная лихорадка, а к сорока годам, после рождения нескольких детей, она полностью переставала чихать.
Это поднимало интригующие вопросы по поводу эффекта братьев и сестер — многократно наблюдаемого феномена, состоящего в том, что более поздние дети меньше склонны к аллергии, чем дети, родившиеся раньше. Что именно предотвращает аллергию у младших детей: содержащая больше микробов среда обитания, с которой они сталкиваются, или измененная среда в утробе матери, в которой они находились, будучи более поздними детьми? Может быть, старшие братья и сестры сделали их матерей менее подверженными воспалительным процессам, менее склонными к аллергическим заболеваниям и более толерантными, и этот иммунный профиль оставил на них свой отпечаток еще в утробе матери? Наконец, если эффект братьев и сестер объясняется микробным обогащением, оказывают ли эти микробы непосредственное воздействие на детей, родившихся позже, или они воздействуют на них через иммунную систему матери в период беременности, или и то и другое?