C. jejuni), для того чтобы напоминать иммунной системе о реальной бактерии C. jejuni.
Сегодня, когда Сабин Кинесбергер представляет вниманию присутствующих результаты предварительных испытаний на мышах, всех интересует ответ на следующий вопрос: выработался ли у зараженных H. pylori мышей иммунитет на C. jejuni?
Блейзер и его давний коллега Гильермо Перес-Перес засыпают Кинесбергер вопросами. Возможно, следовало бы провести контрольное испытание с применением мертвых микроорганизмов, спрашивает Перес-Перес. В противном случае разве может она быть уверена в том, что наблюдает результаты колонизации живыми микроорганизмами? Блейзер прибавляет, что Кинесбергер понадобится самовоспроизводящийся микроорганизм, чтобы все это сработало. Может ли она подтвердить, что эта бактерия воспроизводится? Однако никто из присутствующих не критикует идею, которая меняет всю парадигму: введение канцерогена в кишечник в надежде на укрепление здоровья. (В Австралии Барри Маршалл применяет аналогичный подход — создает штамм-химеру H. pylori, вырабатывающий белки вируса гриппа[321].)
Я задаю вопрос: почему выбор пал именно на H. pylori, а не на какой-либо другой микроб с менее зловещей репутацией?
«Мы глубоко убеждены в том, что Helicobacter pylori приносит определенную пользу, что это не патоген», — отвечает Кинесбергер, имея в виду способность этой бактерии выживать там, где мало что может выжить. Она утверждает, что, поскольку эта бактерия доминирует в такой нише, как желудок, значит, она является его неотъемлемой частью — другими словами, она необходима нам (хозяевам) в этом месте.
Как эти еретические идеи стали основополагающими представлениями в лаборатории Блейзера?
От назойливой интуиции к доказательствам на людях
Блейзер обладает уникальной способностью вспоминать события, происходившие десятки лет назад. Именно поэтому он связывает свои первые подозрения о том, что отношения H. pylori с хозяином в лице человека могут быть более сложными, чем, скажем, в случае оспы, с разговором, который состоялся у него с наставником и кумиром микробиологом Стэнли Фолкоу в конце 80-х годов.
Фолкоу пытался анализировать вызывающие болезни патогены в более широком эволюционном контексте. А согласно таким представлениям, если тот или иной микроб заражает человека на протяжении десятков тысяч лет (как H. pylori), но при этом вызывает болезни только у 10–15% колонизированных хозяев, то он, строго говоря, не является патогеном — вредным микробом. Эти отношения граничат с комменсализмом и, кто знает, может, даже с мутуализмом.
В ответ на нервные смешки студентов-медиков Фолкоу, который читал лекции в Стэнфордском университете, сказал, что «болезнь — это отвлекающий маневр». Наш страх перед болезнью мешает нам по-настоящему понять характер этих отношений.
Однажды вечером за стаканчиком Фолкоу и Блейзер начали обсуждать необычную биологию H. pylori. Этой бактерии свойственно поразительное разнообразие. В то время никто не знал, как долго H. pylori обитает в желудке человека, но в целом истинные патогены относятся к числу клональных организмов. Такие микроорганизмы активно самовоспроизводятся (подобно раковым клеткам); при этом каждое новое поколение — копия предыдущего. С другой стороны, H. pylori демонстрирует необычайное разнообразие среди разных групп населения. (Со временем ученые начали называть разные штаммы расами.) Таким образом, если бактерия не выглядит как патоген и не действует как патоген, патоген ли она на самом деле?
После того разговора с Фолкоу этот вопрос не давал Блейзеру покоя. Однако нужно было еще многое узнать о бактерии H. pylori как о поразившем человечество бедствии, которое вызывает рак и язву, — и Блейзер сразу же погрузился в исследования. Воспользовавшись собственной кровью (оказалось, что у него есть H. pylori), Блейзер вместе с Пересом-Пересом разработал метод обнаружения инфекции посредством антител, что было шагом вперед по сравнению с методом взятия биопсии через гортань, широко применявшимся до тех пор. В ходе исследования, которое Блейзер провел в 90-х годах с участием группы американцев японского происхождения, родившихся на Гавайях, была установлена прочная связь между H. pylori и раком желудка[322]. У тех участников исследования, которые стали хозяевами этой бактерии, вероятность развития этой злокачественной опухоли была в шесть раз выше.
А в 1993 году вместе с итальянской группой Блейзер идентифицировал один из факторов вирулентности H. pylori — вызывающий раздражение белок, который эта бактерия внедряет в слизистую оболочку желудка[323]. Исследователи обозначили этот фактор термином «цитотоксин-ассоциированный ген А» (cytotoxin-associated gene A, CagA). Штаммы, содержащие CagA, вызывают сильное воспаление. Наличие CagA-позитивного штамма примерно в два раза увеличивает риск рака желудка по сравнению со штаммами, не имеющими этого гена. Если и существует особенно пагубная «раса» H. pylori, то это именно она. Оказалось, что у самого Блейзера также CagA-позитивный штамм. И хотя у него никогда не было никаких симптомов, он решил избавиться от нее.
В общем, Блейзер сделал успешную карьеру, помогая составить перечень ужасов этого желудочного врага рода человеческого. Тем не менее его сомнения по поводу однозначной демонизации этой бактерии продолжали усиливаться. Начнем с того, что связанные с H. pylori заболевания в большинстве случаев поражают людей преклонного возраста. Две трети случаев рака желудка приходится на людей в возрасте старше 65 лет. Однако люди только недавно начали жить дольше шестидесяти. Другими словами, на протяжении большей части эволюции человека бактерия H. pylori не вызывала рак желудка, а значит, естественный отбор практически не заметил ее присутствия. В связи с этим возник следующий вопрос: что делает эта бактерия в период сосуществования с хозяином до появления болезни, то есть на протяжении шестидесяти, в некоторых случаях — семидесяти лет? Приносит ли она какую-то пользу?
Болезнь состоятельных белых мужчин
Первое убедительное доказательство того, что H. pylori — нечто большее, чем просто хладнокровный убийца, появилось в конце 90-х годов. К этому моменту существенно повысилась распространенность такого заболевания, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), которую в обиходе называют изжогой. Это заболевание, впервые описанное в 30-х годах, обусловлено оттоком желудочного сока в пищевод. Постоянное раздражение меняет структуру ткани, что приводит к развитию состояния, известного как «пищевод Барретта». Образование пищевода Барретта, в свою очередь, повышает риск развития рака пищевода. И даже несмотря на то, что в ХХ столетии распространенность рака желудка в развитых странах сократилась, количество случаев этих в прошлом редких заболеваний увеличилось. Хотя рак пищевода в целом поражал не так уж много людей, в 90-х годах аденокарцинома пищевода (особо агрессивная форма рака) распространялась в США быстрее остальных злокачественных опухолей.
Эпидемиологи обратили внимание на то, что распространенность пищевода Барретта обратно пропорциональна распространенности язвы и рака желудка[324]. У людей, страдающих раком или язвой желудка, в большинстве случаев не было гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, и наоборот. К тому же бактерия H. pylori получила репутацию болезни бедных людей, а ГЭРБ и рак пищевода были известны как болезни состоятельных белых мужчин[325]. Может, это нечто большее, чем случайная закономерность? Действительно ли H. pylori защищает от ГЭРБ и связанных с этим состоянием злокачественных опухолей?
Проанализировав сложившуюся ситуацию, Блейзер и его коллеги обнаружили, что у людей, зараженных H. pylori, гораздо реже бывает ГЭРБ и рак пищевода[326]. Интересно то, что самая сильная взаимосвязь имела место в случае носителей самых вирулентных, CagA-позитивных штаммов. Создавалось впечатление, что чем больше эта бактерия взаимодействуют со слизистой оболочкой желудка, тем больше она защищает от ГЭРБ и злокачественных опухолей, связанных с этим заболеванием.
Как H. pylori предотвращает эти болезни? Эта бактерия регулирует кислотность желудка, причем не из чувства милосердия к хозяину, а в собственных интересах. Бактерии H. pylori необходимо достаточно соляной кислоты, чтобы держать соперников на расстоянии, но не слишком много, чтобы она сама могла жить в этой среде. Поэтому, когда уровень кислотности желудка становится слишком высоким, H. pylori приближается к слизистой оболочке желудка и вмешивается в процесс выработки кислоты. И когда время от времени происходит отток желудочного сока в пищевод, из-за более низкой кислотности он оказывает не столь раздражающее воздействие. (Блейзер говорит, что у него кислотный рефлюкс начался через полгода после того, как он вылечил хеликобактерную инфекцию.)
Во многом подобно тому, как Джоэл Уэйнсток и Дэвид Причард предположили, что мы полагаемся на гельминтов в формировании регуляторных цепей иммунной системы, Блейзер считал, что люди, по всей вероятности, включили такую бактериальную регуляцию желудка в свою повседневную жизнь. Теперь мы зависим от H. pylori в плане поддержания оптимальной кислотности.
Безусловно, этот аргумент подразумевал, что мы являемся носителями H. pylori со времен палеолита — предположение, которое в конце 90-х оставалось неподтвержденным. Ситуация изменилась, когда в начале нового тысячелетия Мария Глория Домингес-Белло выделила свойственный только американским индейцам штамм