На следующем этапе, пытаясь обеспечить более эффективный контроль вызванного уровня воспаления (переменная, управлять которой достаточно трудно в случае самовоспроизводящегося вируса), ученые использовали в качестве возбудителя инфекции эндотоксин. Они знали, что слишком большое количество эндотоксина может вызвать самопроизвольный выкидыш, поэтому начали с минимальной дозы — с нанограммов, а не с микрограммов или миллиграммов, которые использовали экспериментаторы в опытах с грызунами. Чтобы еще больше сократить риск выкидыша, они вводили эту дозу на протяжении двух дней, а не всю сразу.
К большому удивлению исследователей, этот протокол привел к появлению на свет обезьян с симптомами аутизма, а не шизофрении. Маленькие обезьянки чаще плакали, а в возрасте восьми-девяти месяцев уходили в себя подобно детям, страдающим регрессивным аутизмом. Сделав МРТ головного мозга этих обезьянок в возрасте одного года, вместо несколько уменьшенного объема головного мозга (как было у обезьян во время экспериментов с вирусом гриппа) ученые обнаружили увеличенный мозг: оказалось, что структура нейронной сети этих обезьянок приблизительно соответствует структуре нейронной сети людей, страдающих шизофренией. Эти ученые случайно воспроизвели мозг, который в целом напоминал то, что наблюдал Куршен у детей-аутистов, — слишком большой мозг. Однако чрезмерное разрастание этого мозга было обусловлено не острым, а хроническим слабовыраженным воспалением.
«Как ни парадоксально, это работало почти как раздражитель», — говорит Коу. Таким образом, складывается следующая картина: хроническое слабое воспаление вызывает предрасположенность к аутизму, а острое воспаление (как в случае инфекционных заболеваний) — к аллергии. Конечный результат зависит также от того, в какой именно период созревания плода возникает воспаление. По существу, именно к этому сводится аргументация Мейера и Фелдона[522]. Такое объяснение позволяет сделать следующий прогноз. Если инфекционные заболевания вызывают предрасположенность к шизофрении, а дисрегуляция иммунной системы — к аутизму, тогда шизофрения должна быть менее распространенной по сравнению с аутизмом.
Хотя мы должны относиться к следующему выводу с определенной долей скепсиса, некоторые считают, что шизофрения действительно стала встречаться реже[523]. «Куда пропали все эти кататоники?» — вопрошал один ученый в 1981 году. «Исчезает ли шизофрения?» — спрашивал другой в 1990-м. В ходе исследования, проведенного в 1999 году, финские ученые однозначно подтвердили наличие такой связи. Они пришли к выводу, что, подобно снижению распространенности полиомиелита после появления вакцины в 1954 году, количество диагностированных случаев шизофрении также немного сократилось[524].
В контексте наших целей главный вопрос звучит так: становится ли иммунная система, надлежащим образом обученная «старыми друзьями», менее склонной к вмешательству в развитие эмбриона? Действительно ли у матерей, получающих «успокаивающие сигналы» от микробов из скотного двора (сигналы, которые, как мы уже видели, достигают плаценты), реже рождаются дети-аутисты?
Эксперимент Мейера показывает, что подверженность развитию аутизма зависит от способности держать воспаление под контролем, подавлять его. Однако там, где Мейер использовал для усиления противовоспалительного ответа генетические манипуляции, в идеале необходимо было бы провести эксперимент, позволяющий рассмотреть этот вопрос в контексте эволюции. Может быть, беременное животное с естественной паразитарной нагрузкой (например, канализационная крыса или свинья, выращенная на улице в грязи) обеспечило бы такой же результат, который был получен в экспериментах Паттерсона или Коу? Возможно, иммунная система таких животных (которая, как известно ученым, работает совсем иначе) отключила бы воспаление, прежде чем оно начнет оказывать влияние на развитие мозга эмбриона?
Я спрашиваю об этом Коу. «Похоже, это отличный эксперимент, — говорит он. — Вы хотите подать заявку на получение гранта?»
Я задаю Полу Паттерсону следующий вопрос. Как только ученые начнут лучше распознавать признаки надвигающейся болезни (такие, как повышенный уровень маркеров воспаления), смогут ли они предотвращать аутизм посредством таких простых вещей, как назначение пробиотиков матери? «Это очень интересный вопрос, — говорит Паттерсон. — Не думаю, что мы знаем достаточно». Однако, учитывая возможность ухудшения конечного результата, он не торопится иметь дело с беременными. На данный момент, утверждает Паттерсон, «важно знать, что нарушение работы иммунной системы начинается рано и носит продолжительный характер».
Лихорадка усмиряет безумие
В Университете Джонса Хопкинса Эндрю Циммерман и эпидемиолог Лора Каррен тщательно изучили истории о том, как лихорадка улучшает состояние детей-аутистов. Оказалось, что в различных публикациях есть множество таких историй. В 1980 году, после того как вирусная инфекция охватила отделение нью-йоркской психиатрической больницы, в котором находились дети-аутисты, состояние детей, заразившихся этим вирусом, улучшилось, однако, когда болезнь прошла, у них начался регресс[525]. По оценкам одного ученого, даже «умеренное повышение температуры» на 1,5–2,5 градуса Цельсия привело к тому, что дети-аутисты начали «демонстрировать гораздо более нормальные модели поведения». В 1999 году психолог из Университета штата Теннесси Гари Браун написал статью о мальчике-аутисте, которого он называл «сыном случая».
«Безусловно, все дети ведут себя более спокойно во время болезни, — отметил Браун. — Однако у детей-аутистов происходят более серьезные изменения, напоминающие скорее перерождение, во время которого ребенок-аутист становится почти нормальным»[526].
Циммерман и Каррен разослали родителям тридцати детей-аутистов опросные листы[527]. Родители должны были написать, была ли у их ребенка лихорадка, и если да, то когда. После анализа результатов стало очевидно: повышение температуры тела неизменно приводило к улучшению самых тяжелых симптомов аутизма — раздражительности, гиперактивности, повторяющихся действий и неспособности контролировать импульсы. И это улучшение не зависело от заторможенности, связанной с повышением температуры. После того как лихорадка проходила, дети возвращались в прежнее состояние.
В этом исследовании были очевидные слабые места из-за того, что опросные листы заполняли сами родители. С другой стороны, ученые не сообщали родителям о своей гипотезе, а значит, их мнение не было смещено в сторону утверждения, что лихорадка имеет терапевтический эффект. В сочетании с предыдущими наблюдениями эти результаты указывали на то, что тайные надежды родителей детей-аутистов действительно могут быть вполне обоснованными: «На самом деле это говорит о том, что на базовом уровне организм многих из этих детей может быть неповрежденным», — говорит Циммерман. Под этой дисфункцией может скрываться нормальный ребенок.
Оказалось, что у лихорадки длинная и славная история лечения психических заболеваний. В конце XIX столетия психиатр из Вены Юлиус Вагнер-Яурегг обратил внимание на то, что, когда пациенты с психическими и бредовыми расстройствами инфицируются, их состояние улучшается. Впоследствии этот психиатр начал искать методы намеренного провоцирования лихорадки. Сначала он пытался вводить своим пациентам белки микобактерий туберкулеза, но затем остановился на взятой у больных малярией крови, содержащей плазмодии. И этот подход работал — в какой-то мере. Один из девяти пациентов умер от лихорадки, но шесть излечились от сумасшествия, вызванного последней стадией сифилиса. В 1927 году Вагнер-Яурегг получил Нобелевскую премию за свою работу в области «пиротерапии». Другие врачи, использовавшие этот метод лечения, также отметили его эффективность. В Великобритании после инфицирования малярией пациенты-кататоники начали читать, писать письма и общаться с родственниками. Однако их болезнь неизменно возвращалась в течение нескольких месяцев после того, как проходила лихорадка. Этот метод лечения обеспечивал только временную передышку.
Ученые только сейчас начинают понимать, как работал этот метод и что значит тот факт, что он работал. В случаях связанного с сифилисом сумасшествия сильный воспалительный ответ мог уничтожить затяжную инфекцию. Однако в других случаях улучшения, по всей вероятности, были обусловлены восстановлением равновесия несбалансированной иммунной системы. Становится все более очевидным, что когнитивные нарушения могут быть непосредственно вызваны нарушениями в работе иммунной системы.
Исследование Джонатана Кипниса, нейробиолога из Виргинского университета в Шарлотсвилле, указывает на несколько неожиданное взаимное наложение центральной нервной и иммунной систем. Он обнаружил, что выведение из строя Т-клеток мышей оказывает влияние на их мозг[528]. Без этих белых кровяных клеток мыши не могут пройти обычный лабиринт и плохо справляются с некоторыми когнитивными тестами. После возвращения этих клеток у мышей восстанавливаются мыслительные способности. Если удалить только одну иммунную сигнальную молекулу (интерлейкин-4), мыши демонстрируют заметные когнитивные нарушения[529]. (Кипнис придумал это исследование, когда во время лихорадки обнаружил, что способен более ясно мыслить.)
Выводы Кипниса могут объяснить, например, почему инфицирование ВИЧ так часто приводит к деменции. Этот вирус разрушает Т-клетки — клетки, которые, согласно результатам исследования Кипниса, помогают формированию и извлечению воспоминаний. А ученые из института MIND зафиксировали множество иммунных нарушений у детей-аутистов. В крови таких детей содержится больше TNF-альфа — цитокина, играющего важную роль в борьбе с инфекционными микробами