В тот же период проводились клинические испытания по проверке эффективности M. vaccae в качестве иммунотерапии для лечения злокачественных опухолей. Посредственные результаты этих испытаний указывали на неудачу: микобактерии не помогают лечить рак. Однако, когда Джон Стэнфорд (ученый, который открыл эту бактерию десятки лет назад) еще раз проанализировал полученные данные, разделив опухоли на типы и исключив из рассмотрения тех участников исследований, которые не придерживались схемы лечения, он обнаружил два феномена. Во-первых, пациенты с аденокарциномой легких, которые прошли курс лечения M. vaccae, действительно жили дольше[601]. Во-вторых, все пациенты, получившие инъекции M. vaccae, сообщали об улучшении самочувствия (независимо от увеличения продолжительности жизни). Выводы Лоури указывали на то, как и почему это происходит: иммунотерапия повышает уровень серотонина в мозге.
Тем временем психиатр Чарльз Рейзон взглянул на депрессию под другим углом — с точки зрения воспаления. Он пытался выяснить, почему почти половина пациентов, проходящих лечение от гепатита С (потенциально смертельного вирусного заболевания, поражающего печень), впадают в глубокую депрессию[602]. Этот курс лечения подразумевал введение пациентам провоспалительной сигнальной молекулы интерферон-альфа для усиления иммунного ответа и содействия уничтожению вируса. Рейзон понял, что, усиливая воспаление, этот метод лечения провоцирует депрессию.
Расширив область исследований, Рейзон обнаружил, что хроническая усталость также связана со слабым воспалением[603]. Другие исследователи пришли к таким же выводам в контексте лечения рака. В этом случае онкологи намеренно запускали воспалительный процесс, пытаясь спровоцировать иммунное распознавание опухоли. Пациенты, проходившие такой курс лечения, часто впадали в депрессию[604]. Сегодня ученые понимают, что дело было не в трудной жизненной ситуации; депрессию вызывал повышенный уровень воспаления.
В целом депрессия выступала в качестве общего «сопутствующего заболевания» в случае сердечно-сосудистых заболеваний, рака и ожирения, что неудивительно, поскольку эти болезни действительно оказывают угнетающее воздействие[605]. Теперь ученые задумались над тем, не может ли слабое воспаление, свойственное всем этим заболеваниям, способствовать развитию депрессии. Они обнаружили, что маркеры воспаления прогнозируют подавленное состояние более эффективно, чем ожирение или сердечно-сосудистые заболевания[606]. Классические иммуноопосредованные заболевания также непосредственно связаны с расстройствами настроения. Оказалось, что развитие астмы в детстве повышает риск депрессии в зрелом возрасте[607]. Такие аутоиммунные заболевания, как болезнь Крона и псориаз, часто сопровождаются депрессией. Как и в предыдущих случаях, очевидное объяснение сводится к тому, что неизлечимая болезнь приводит людей в подавленное состояние, а значит, вызывает отчаяние. Однако в наши дни ученые предполагают, что воспаление, лежащее в основе заболеваний такого рода, само по себе вызывает уныние.
Многие ученые обратили внимание на то, что лечение депрессии носит явно выраженный противовоспалительный характер. Физическая активность, один из самых эффективных «естественных» способов улучшения настроения, повышает уровень серотонина и провоцирует целый ряд противовоспалительных иммунных ответов. В ходе одного исследования было установлено, что жирные кислоты омега-3, также обладающие противовоспалительными свойствами, повышают настроение. Ученые установили, что даже ингибиторы обратного захвата серотонина, золотой стандарт медикаментозного лечения депрессии, оказывают противовоспалительное воздействие[608].
Рейзон, Рук и Лоури сформулировали многие из тех идей, о которых здесь идет речь, в статье, опубликованной в журнале Archives of General Psychiatry в 2010 году. Судя по вниманию, которое получила эта статья в сети, она нашла широкий отклик. Интерпретация авторов статьи сводится к следующему. Совершенно очевидно, что стрессовые события (например, когда на вас кричит босс) способствуют подавленному настроению. Острый стресс провоцирует всплеск воспалительной иммунной активности. При обычных обстоятельствах такое воспаление проходит само по себе, однако в современном мире этот процесс образует непрерывный цикл обратной связи. Этот сигнал навсегда остается включенным. Хроническое воспаление оказывает влияние на гормоны, регулирующие настроение. То, что должно было стать мимолетным ухудшением настроения, превращается в непреходящую депрессию.
Авторы статьи допускают, что эту тенденцию можно отчасти объяснить ослаблением социальных связей в современном мире, поскольку изоляция негативно сказывается на приматах как на социальных существах. Однако они считают, что нельзя игнорировать также склонную к воспалению иммунную систему, сформировавшуюся в результате потери контактов со «старыми друзьями». По всей вероятности, при надлежащей микробной стимуляции в детском возрасте мы лучше справлялись бы с гневными тирадами босса. Эмоциональная сдержанность напрямую зависит от иммунной толерантности, сформировавшейся под воздействием микробов и паразитов.
Гипотеза Рейзона, Рука и Лоури делает более достоверным озадачивающее наблюдение, в которое трудно поверить: жители Северной Америки, хорошо обеспеченные жильем, одеждой и пищей, почти в два раза чаще страдают депрессией, чем африканцы, несомненно сталкивающиеся с большим количеством болезней, лишений и других угроз благополучию. Возможно, за такими наблюдениями стоят реальные биологические различия. А может, все дело в иммунной системе.
В Западной Европе, где медицинское обслуживание преимущественно бесплатное, распространенность депрессии подчиняется той же закономерности, что и аллергические заболевания: более низкий уровень в сельской местности, более высокий — в городах. Антропологи, изучающие цимане (не Майкл Гурвен), считают их чрезвычайно уравновешенными и счастливыми. Измерив у цимане уровень кортизола (гормона стресса), они обнаружили, что у членов этого племени один из самых низких показателей, когда-либо зафиксированных у людей.
Все эти наблюдения указывают на возможность нового подхода к лечению депрессии, ориентированного на иммунитет. Иммунотерапия — одна из возможностей; лечение микробиоты — еще одна. Устраните дисбиоз (нарушение микробного сообщества) — и это позволит излечить депрессию. Трансплантация фекальной микробиоты, предположительно взятой у человека с жизнерадостным характером, однажды может стать стандартным методом лечения клинической депрессии.
Элегантное старение
Мы перешли от иммунной дисфункции в молодости (аллергические заболевания и астма) к нарушениям иммунитета в начале взрослой жизни (аутоиммунные заболевания), хроническому воспалению и болезням среднего возраста (онкологические и сердечно-сосудистые заболевания), а также проанализировали, как мы чувствуем себя на этом пути (депрессия). Теперь мы подошли к закату жизни — к преклонному возрасту.
В чем секрет правильного процесса старения? Очевидно, что качество жизни в преклонном возрасте по определению зависит от предотвращения упомянутых выше дегенеративных заболеваний, в том числе депрессии. Не менее очевидно и то, что для продолжения жизни необходим значительный воспалительный потенциал: вы должны бороться с патогенами и паразитами, иначе они превратят вас в свой ужин. К сожалению, старение сопровождается увяданием иммунной системы, она теряет свою силу. Долго бездействовавшие вирусы, такие как вирус ветряной оспы, активизируются и вызывают опоясывающий лишай. Латентный туберкулез переходит в активную форму.
Однако существует еще один, несколько парадоксальный аспект увядания иммунной системы. Ее ослабление приводит к появлению слабовыраженного воспаления, которое, по мнению геронтологов, способствует старению, сопровождающемуся такими проблемами, как дряхлость, снижение когнитивных способностей, болезнь Альцгеймера и даже болезнь Паркинсона. Для обозначения этой связи ученые придумали специальный термин: воспалительное старение.
Следует отметить, что многие представители избранной группы людей, доживающих до глубокой старости (90 и более лет), обладают способностью подавлять воспаление[609]. Воспалительный потенциал помогает бороться с патогенами, однако быстрое отключение воспаления позволяет предотвратить изнашивание организма. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что очень старые люди вырабатывают большое количество противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10 и TGF-бета, к тому же у них меньше провоспалительного гамма-интерферона. У людей пожилого возраста чаще встречаются варианты генов, усиливающих противовоспалительный потенциал. В Турции носители варианта гена, отвечающего за сокращение количества IL-10, реже достигают преклонного возраста по сравнению с теми людьми, которые естественным образом вырабатывают больше таких цитокинов. У пожилых болгар тоже относительно редко встречаются варианты генов, способствующие активной выработке TNF-альфа. То же самое можно сказать о Сицилии, где гены, усиливающие провоспалительный ответ, также встречаются достаточно редко[610]. В то же время на острове широко распространен вариант гена, ослабляющий воспалительный сигнал.
Прежде чем мы объявим отсутствие воспаления своим спасителем, важно помнить, что выживание зависит от равновесия, оптимальное равновесие в значительной мере зависит от контекста, а контекст, в свою очередь, определяется коинфицированием. Этот принцип иллюстрируют результаты изящного сравнительного исследования, которое провели Руди Вестендорп и его коллеги из Лейденского университета. У ганцев, которые живут в чрезвычайно инфекционной среде обитания, наличие генов, усиливающих провоспалительный ответ, повышало вероятность достижения глубокой старости, но тол