. В 2008 году Американская академия педиатрии пересмотрела свои рекомендации[635]. Теперь рекомендуется кормить исключительно грудью только до четырех месяцев, а после этого вводить и другие продукты питания.
Одновременно с исследованиями Лэка генетики также сосредоточили внимание на роли дисфункции кожи в случае аллергических заболеваний, но немного под другим углом.
Мутантный белок, провоцирующий аллергический марш
В 2006 году команда ученых из лаборатории Ирвина Маклина в шотландском Университете Данди расшифровали два важных варианта гена, отвечающих за структуру и целостность кожи. Ген, который они определили, кодирует белок филаггрин — значимый элемент внешнего слоя кожи, эпидермиса[636]. Варианты гена, которые идентифицировали ученые, препятствуют выработке этого белка. У носителей двух копий этих «нулевых» генов филаггрин почти не вырабатывается. В итоге у них развивается обыкновенный ихтиоз — заболевание, для которого характерна хронически воспаленная, шелушащаяся кожа.
Этот факт был интересен сам по себе. Однако наблюдения ирландского коллеги Маклина, Алана Ирвина, повысили важность их открытия. Изучая медицинские карты пациентов, Ирвин обнаружил, что люди с ихтиозом склонны к развитию атопического дерматита. Недостаточное количество филаггрина, по всей вероятности, вызывало предрасположенность к аллергическим заболеваниям. Более того, ихтиоз развивался при наличии двух мутантных версий, тогда как для повышения риска атопического дерматита было достаточно одной копии.
После этого было проведено множество исследований, посвященных изучению «нулевых» мутаций филаггрина, и все они в целом подтверждали наличие связи с аллергическими заболеваниями. У носителей этого нефункционального гена была меньше вероятность избавиться от атопического дерматита и более высокий риск развития астмы. Вероятность аллергии на пылевых клещей и кошек была у них в два раза выше[637]. В Дании этот ген был предиктором так называемого атопического марша[638]. Его носители страдали более тяжелой формой атопического дерматита в начале жизни, а впоследствии были в большей степени подвержены развитию астмы и аллергической сенсибилизации. Мутации филаггрина повышали даже степень тяжести очаговой алопеции.
В ходе исследований было установлено, что у японцев другая мутация этого гена, но это также была «нулевая» версия и она также повышала риск атопического дерматита[639]. В целом риск атопического дерматита был у носителей этого гена в пять раз больше, а вероятность астмы (наряду с атопическим дерматитом) на 50–80% больше[640]. Кроме того, наличие этих вариантов повышало риск аллергии на арахис в 2–5 раз[641].
Между тем в ходе экспериментов была окончательно установлена связь между атопическим дерматитом, воспаленной кожей и сенсибилизацией к пищевым аллергенам[642]. В конце 50-х годов у одной из лабораторных мышей образовалась незапланированная мутация в гене филаггрина. Ученые назвали эту мышь «шелушащийся хвост». Простое нанесение яичного белка на кожу этой мыши вызвало у нее аллергическую сенсибилизацию[643]. Другие ученые обратили внимание на то, что, даже если не принимать во внимание мутации филаггрина, после того как с грызунов «ободрали» кожу посредством лейкопластыря, удалив с нее верхний защитный слой, у них возникала аллергическая сенсибилизация через слой дермиса[644]. Когда этот эксперимент проводился с белками арахиса, даже мыши, которые раньше без всяких проблем ели арахис, теряли свою толерантность.
Экстраполяция позволяла сделать вывод о том, что аллергия на переносимые пищевые продукты может развиваться в случае воздействия соответствующих аллергенов через воспаленную, раздраженную кожу.
Аллергия — это проблема кожи?
Когда речь шла об аллергии, различные линии доказательств (генетическая, экзогенная и экспериментальная) указывали теперь на кожу. Давно обнаруженная последовательность падающих костяшек домино в случае атопического марша (атопический дерматит, сенная лихорадка, бронхиальная обструкция, пищевая аллергия или что-нибудь похуже) не была совпадением. У нас возникла проблема с самым большим органом тела.
Это возвращает нас к уже знакомому вопросу. Гены «нулевого» филаггрина — это не новость и не редкость. Носителями этих генов являются около 9% европейцев. Существование такого большого количества нефункциональных версий одного гена (по существу, большого количества разных путей к неудаче) говорит о том, что, какой бы ни была их цель, она играла важную роль в нашем эволюционном прошлом.
Так какую же цель преследовали эти гены? Есть ли какое-либо преимущество в меньшем количестве филаггрина в коже? Маклин и Ирвин предполагают, что в прошлом повышенная проницаемость кожи (а мы здесь говорим о ее пористости на уровне бактерий) могла играть адаптационную роль, предоставляя иммунной системе возможность отбирать образцы микробов непосредственно во внешней среде[645]. Благодаря проникновению в организм крохотных фрагментов микробов иммунная система получала возможность встретиться с опасными патогенами (чума, грипп или туберкулез) в достаточно малом количестве, чтобы они не взяли над ней верх, но в достаточно большом количестве, чтобы можно было запомнить их на будущее. Столкнувшись с такими патогенами в следующий раз (например, когда орда завоевателей появится у ворот вашей слизистой оболочки), вы уже будете защищены от них. Согласно этой точке зрения, носители нулевых вариантов имели возможность лучше подготовиться к вторжению.
Почему эти гены создают проблемы в наше время? На самом деле только у половины носителей «нулевых» мутаций филаггрина развиваются аллергические заболевания. Следовательно, важную роль в этом играют факторы внешнего воздействия. Вместо разрушения кожного барьера мутантные гены филаггрина как будто снижают порог, за которым другие факторы провоцируют кризис. Например, здоровая кожа слегка кислая, но эти мутации снижают кислотность кожи, а сниженная кислотность может повысить способность определенных комменсальных бактерий внедряться в нее и вызывать воспаление. Это одна возможность. Кроме того, существует мнение, что современное мыло не приносит нам никакой пользы: в естественном состоянии наша кожа кислая, а большинство видов мыла имеют щелочной состав. Да, вполне возможно, что мы в буквальном смысле вычищаем себя до аллергии.
Но что служит решающим фактором — нечто внешнее (мыло, отопление и так далее) или то, что внутри? В ходе одного исследования было установлено, что независимо от генотипа мыши с постоянным аллергическим воспалением самостоятельно снижали уровень филаггрина[646]. Еще одно исследование показало, что у людей с абсолютно нормальным уровнем филаггрина (при отсутствии мутаций) аллергическое воспаление все же сокращало содержание этого белка в коже. А теперь представьте себе, что у вас генетическая предрасположенность к слабой выработке филаггрина, то есть ваш кожный барьер быстрее разрушается в случае воспаления. А это возвращает нас к вопросу из разряда «что было раньше, яйцо или курица?»: что первично в случае аллергических заболеваний — дисфункция кожи, которая провоцирует аллергический марш и приводит к гораздо более сильному аллергическому воспалению, или исходная склонность к воспалению, которую усиливает и без того хрупкий кожный барьер?
Все, что происходит внутри, отражается на коже
В развивающихся странах атопический дерматит распространяется по такому же градиенту «город — сельская местность», что и другие аллергические заболевания. Ведение сельского хозяйства защищает от атопического дерматита, как и потребление непастеризованного молока и посещение детского сада в раннем возрасте[647]. В ходе одного исследования было установлено, что у школьников, у которых был обнаружен Helicobacter pylori, вероятность развития атопического дерматита в три раза меньше по сравнению с их не зараженными ровесниками[648]. Бенгт Бьоркстен обнаружил также, что более низкое разнообразие микробиоты в младшем возрасте вызывает предрасположенность к развитию атопического дерматита в более позднем возрасте[649]. Прием большого количества уничтожающих микробы антибиотиков в раннем детстве также повышает риск развития атопического дерматита.
Как и в случае других аллергических заболеваний, подверженность развитию атопического дерматита, по всей видимости, начинается в утробе матери. Чем с большим количеством животных сталкивается мать, тем меньше у ее будущего ребенка вероятность появления сыпи в раннем детском возрасте. Дети матерей, регулярно ухаживающих за двумя-тремя домашними животными в период беременности, более чем в два раза реже страдают атопическим дерматитом по сравнению с детьми, матери которых не контактировали с животными[650]. Кроме того, нельзя забывать о гельминтах. Как мы видели в главе 7, заражение матери гельминтами обеспечивает аналогичную защиту. Дети матерей из Уганды, у которых изгнали гельминтов в период беременности, чаще страдают атопическим дерматитом по сравнению с детьми матерей, у которых остались гельминты.