воляет определять необходимые количества конкретных белков, вырабатываемых в ходе этого процесса, что называется пластичностью.
Рассмотрим в качестве примера белок, который называется алкоголь дегидрогеназа (АДГ). Он вырабатывается в печени и расщепляет алкоголь. Если мы принимаем алкоголь в больших количествах, клетки нашей печени увеличивают объемы производимой ею АДГ. Когда же мы перестаем пить спиртное, печень вырабатывает меньшие количества этого белка. В этом и заключается одна из причин, по которой пьющие часто люди реагируют на воздействие алкоголя значительно медленнее пьющих изредка, которые начинают клевать носом уже после пары бокалов легкого вина. Чем чаще мы пьем спиртное, тем больше белка АДГ вырабатывает наша печень (до определенной границы). Но делают это клетки печени, не увеличивая количество копий гена АДГ. Вместо этого они прочитывают ген АДГ более эффективно, то есть производят больше копий мРНК и/или используют эти копии мРНК более эффективно в качестве белковых шаблонов.
Как мы вскоре убедимся, эпигенетика объясняет один из механизмов, с помощью которого клетка способна контролировать синтез производимого ею определенного белка, определяя в первую очередь, сколько копий мРНК должно быть получено с оригинального шаблона.
В нескольких последних абзацах говорилось о том, как гены кодируют белки. А сколько генов у нас в клетках? Вопрос на первый взгляд кажется совсем несложным, но, как это ни странно, в ответах на него нет единства мнений. Это объясняется тем, что ученые до сих пор не могут договориться о том, что считать геном. Раньше все было просто и понятно — геном назывался участок ДНК, кодирующий белок. Теперь мы понимаем, что это был слишком упрощенный подход. Однако абсолютно справедливо говорить, что все белки кодируются генами, даже если не все гены кодируют белки. В нашей ДНК насчитывается от 20 000 до 24 000 кодирующих белки генов, а это значительно меньше, чем цифра в 100 000, которую ученые считали наиболее вероятной всего лишь десять лет назад[17].
Большинство генов в клетках человека имеют весьма схожее строение. Начинаются они с области, называемой промотор, которая связывает белковые комплексы, копирующие ДНК для формирования мРНК. Затем белковые комплексы движутся вдоль образования, известного как тело гена, создавая в процессе этого длинную цепочку мРНК, чтобы в итоге отделится на конце гена.
Представьте себе тело гена длиной в 3000 пар оснований, что является для него вполне приемлемым размером. Длина мРНК тогда тоже составит 3000 пар оснований. Каждая аминокислота кодируется кодоном, состоящим из трех оснований, следовательно, мы можем предположить, что эта мРНК закодирует белок длиной в 1000 аминокислот. Но — и это довольно неожиданно — в действительности обнаруживается, что белок обычно существенно короче.
Если бы мы напечатали последовательность гена, она бы выглядела как длинная строчка, состоящая из разнообразных сочетаний букв А, Ц, Г и Т. Но если мы проанализируем ее подходящей для этой цели компьютерной программой, окажется, что мы можем разделить эту длинную строку на два типа последовательностей. Первый тип называется экзон (экспрессированная, то есть выраженная, последовательность), и именно экзон способен кодировать аминокислоты. Второй тип называется интрон (инэкспрессированная, то есть невыраженная, последовательность). Эта последовательность не кодирует аминокислоты. Она содержит в себе множество терминирующих кодонов, которые сигнализируют, что синтез данного белка пора завершать.
Первая копия мРНК, полученная с ДНК, содержит в себе весь набор экзонов и интронов. Как только эта длинная молекула РНК будет создана, в дело вступает другое специализированное подразделение белкового комплекса. Оно удаляет все последовательности интронов и соединяет друг с другом экзоны, создавая тем самым мРНК, которая кодирует непрерывный поток аминокислот. Этот процесс редактирования называется сплайсингом.
И эта процедура также выглядит излишне усложненной, но и в данном случае эволюция руководствовалась весьма вескими причинами для выбора такого непростого механизма. Объясняется это тем, что клетка использует относительно небольшое количество генов для создания гораздо большего числа белков. Как действует этот механизм, показано на рисунке 3.3.
Рис. 3.3. В верхней части этой диаграммы показана молекула ДНК. Экзоны, кодирующие участки аминокислот, размещены в темных ячейках. Интроны, не участвующие в кодировании последовательностей аминокислот, представлены светлыми ячейками. Когда ДНК впервые копируется в РНК, что обозначено первой стрелкой, в РНК содержатся как экзоны, так и интроны. После этого клеточный механизм удаляет интроны полностью или частично (этот процесс называется сплайсинг). Получившиеся в результате этого молекулы матричной РНК могут передавать информацию самым разным белкам от одного и того же гена, что отражено на диаграмме различными словами. Для простоты восприятия, все экзоны и интроны имеют на диаграмме одинаковые размеры, однако в действительности они могут различаться в очень широких пределах
Начальная мРНК содержит в себе все экзоны и все интроны. Затем в процессе сплайсинга из нее удаляются интроны. Но во время сплайсинга некоторые экзоны также могут быть удалены. Одни экзоны будут сохранены в окончательной мРНК, тогда как другие будут потеряны. Различные белки, создаваемые в результате этого, могут обладать довольно схожими функциями или радикально отличаться друг от друга. Клетка может экспрессировать разные белки, руководствуясь тем, какие из них ей необходимы в данный момент, или реагируя на получаемые ею различные сигналы. Если мы определяем ген как нечто, кодирующее белок, то этот механизм означает, что всего 20000 или около того генов способны кодировать гораздо большее количество белков, чем 20000. Когда мы рассуждаем о геноме, то обычно используем какую-то уж слишком двухмерную терминологию, как будто речь идет о железнодорожных путях. Лаборатория Питера Фрейзера из Бабрахамского института в Кембридже опубликовала потрясающую работу, в которой утверждается, что истина не имеет ничего общего с этим заблуждением. Питер Фрейзер работает с генами, которые кодируют белки, требующиеся для вырабатывания гемоглобина, пигмента в красных кровяных тельцах, переносящего кислород по всему нашему организму. Для создания конечного пигмента необходимо определенное количество различных белков, а находятся они в разных хромосомах. Доктор Фрейзер обнаружил, что в клетках, производящих гемоглобин в больших количествах, эти хромосомные зоны размягчаются и вытягивают из себя крошечные отростки, от чего становятся похожими на растопыривших щупальца осьминогов. Эти мягкие зоны, собираясь на каком-нибудь маленьком участке клеточного ядра, начинают колебаться из стороны в сторону, пока не найдут себе подобных, после чего смешиваются друг с другом. Тем самым они существенно повышают шансы того, что все белки, требующиеся для создания функционального пигмента гемоглобина, будут экспрессированы одновременно[18].
В каждой клетке нашего организма содержится 6 000 000 000 пар оснований. Почти 120 000 000 из них кодируют белки. Сто двадцать миллионов — звучит внушительно, но на самом деле это всего лишь около 2 процентов их общего количества. Так что, хотя мы считаем белки самым важным продуктом, который синтезируют клетки, но примерно 98 процентов нашего генома не участвуют в кодировании белков.
До недавнего времени причина, по которой мы обладаем такой огромной ДНК, и при этом настолько ничтожная ее часть отвечает за вырабатывание белков, оставалась тайной за семью печатями.
В последние десять лет мы наконец начали потихоньку разбираться, в чем тут дело, и в очередной раз это явление оказалось связано с регулированием экспрессии генов эпигенетическими механизмами. Настало время перейти к рассмотрению молекулярной биологии эпигенетики.
Глава 4. Жизнь, какой мы знаем ее теперь
Занимаясь наукой, важно уметь не столько добывать новые факты, сколько изобретать новые способы осмысления их.
До сих пор наше повествование было сосредоточено, главным образом, на результатах, на явлениях, которые мы можем наблюдать и на основании этого делать выводы, что они происходят по эпигенетическим причинам. Но любой биологический феномен имеет под собой физическую базу, и именно ее мы обсудим в этой главе. Все эпигенетические явления, о которых мы говорили выше, являются результатами вариативности в экспрессии генов. Клетки сетчатки, например, экспрессируют совсем иной набор генов, чем, скажем, клетки мочевого пузыря. Но каким же образом различные типы клеток активируют или репрессируют разные группы генов?
Специализированные типы клеток в сетчатке и мочевом пузыре располагаются на самом дне двух разных впадин на эпигенетическом ландшафте Уоддингтона. Работы Джона Гердона и Шиньи Яманаки убедительно показали нам, что, какие бы механизмы ни использовали клетки для того, чтобы всегда оставаться в этих ложбинах, они не имеют никакого отношения к изменению исходного чертежа ДНК клетки. Он всегда остается постоянным и не подвергается корректировкам. Следовательно, активация и репрессия определенных наборов генов должно осуществляться с помощью какого-то другого механизма, причем такого, который мог бы оставаться в рабочем состоянии очень долгое время. Этот тезис не подвергается сомнению, поскольку нам известно, что некоторые клетки, такие, например, как нейроны головного мозга, относятся к настоящим долгожителям. Возраст нейронов мозга 85-летнего человека, к примеру, составляет около 85 лет. Они формируются в самом раннем детстве и остаются неизменными на протяжении всей жизни человека.