следствия для следующих поколений. Существует ли возможность, что эпидемия ожирения, распространяющаяся среди человечества, вызовет эффект домино для наших детей и внуков? Так как мы не хотим ждать сорок лет, чтобы выяснить, справедливы ли эти предположения, ученые снова обращают свой взор на животных и пытаются предсказать будущее на основании изучения наших меньших братьев.
Первые данные, полученные при исследовании животных, показали, что питание, возможно, и не приводит к радикальным трансгенерационным результатам. Измененная схема окраса шерсти мышат агути, матерям которых во время беременности давали корм, богатый метиловыми «донорами», не передалась следующему поколению[48]. Но, возможно, это слишком специализированная модель? В 2010 году появились две работы, способные дать нам, по меньшей мере, пищу для размышлений. Они были опубликованы в двух ведущих мировых журналах, Nature и Cell. В обеих работах описываются схожие эксперименты — исследователи перекармливали самцов, а затем наблюдали, как это сказывается на их потомстве. Решив проводить эксперименты только с мышами самцами, ученые избавили себя от необходимости задумываться о возможном влиянии внутриматочной среды и цитоплазмы, которое остается главным источником головной боли для исследователей, работающих с самками.
В одном из экспериментов подопытными животными выступили крысы породы Спраг-Доули. Это крысы-альбиносы, обладающие легким характером и уживчивым нравом, благодаря чему они прекрасно чувствуют себя в неволе. В ходе опытов самцам Спраг-Доули давали пищу с высоким содержанием жира и позволяли спариваться с самками, питавшимися обычным кормом. Перекормленные самцы отличались избыточной массой тела (чему едва ли стоит удивляться), имели высокий процент содержания жира в мышцах и демонстрировали многочисленные симптомы, соответствующие диабету 2 типа у человека. Потомство у них родилось с нормальной массой тела, но при этом также обнаруживало свойственные диабету признаки[49]. У них многие гены, контролирующие метаболизм и присущую млекопитающим схему сжигания жиров, оказались «разрегулированными». По непонятным причинам, такие отклонения в большей степени демонстрировали дочери.
Совершенно независимая группа исследователей изучала влияние питания на инбредную линию мышей. Самцам мышей давали корм с резко пониженным уровнем белков. В качестве компенсации в этой диете было значительно увеличено содержание сахара. Самцы спаривались с самками, рацион которых был обычным. Затем ученые исследовали экспрессию генов печени (главного органа, если говорить о метаболизме) трехнедельных мышат, родившихся в результате этих спариваний. Проанализировав достаточно большие количества мышат, они обнаружили, что регуляция многих генов, участвующих в метаболизме, у этого потомства была нарушенной[50]. Кроме того, они выявили и изменения в эпигенетических модификациях в печени этих мышат.
Итак, оба этих исследования говорят нам, что, как минимум у грызунов, питание отца может непосредственно влиять на эпигенетические модификации, экспрессию генов и здоровье его потомства. И вовсе не из-за окружающей среды — тут нет ничего общего с примером из человеческой жизни, в котором ребенок толстеет только по той причине, что папочка перекармливает его недетскими порциями гамбургеров и чипсов. Это прямой эффект, и он имеет место у крыс и мышей настолько часто, что не может быть объяснен лишь вызванными питанием мутациями, так как те попросту не происходят в таких масштабах. Поэтому наиболее вероятной интерпретацией этого явления может быть то, что диета провоцирует эпигенетические изменения, которые могут передаваться от отца ребенку. Хотя это только предварительные выводы, но результаты исследований, в частности, мышей выступают в их поддержку.
Если рассматривать все имеющиеся данные в совокупности — от людей до грызунов и от голода до изобилия, — то начинает проявляться весьма тревожная тенденция. Может быть, старая поговорка «мы то, что мы едим» не так уж далека от истины. Может быть, мы сами — то, что ели наши родители и что еще раньше ели их родители.
Это, казалось бы, заставляет нас задуматься, есть ли вообще смысл следовать советам о необходимости вести здоровый образ жизни. Если все мы являемся жертвами эпигенетического детерминизма, то это значит, что кости нашей судьбы уже брошены на стол жизни, и мы находимся в полной зависимости от схем метилирования наших предков. Однако это слишком упрощенная модель. Многочисленные данные свидетельствуют, что рекомендации придерживаться здорового образа жизни — употреблять здоровую пищу с большой долей фруктов и овощей, поменьше валяться на диване, не курить, — которые не устают давать нам правительственные и благотворительные организации, абсолютно справедливы и обоснованы. Мы представляем собой сложные организмы, и наши ожидания, связанные с собственным здоровьем и самой жизнью, непосредственно связаны с нашим геномом, эпигеномом и окружающей средой. Но вспомните, что даже в случае с инбредными мышами агути, содержавшимися в стандартизированных условиях, исследователи не могли заранее точно предсказать, насколько желтым или толстым родится каждый мышонок в новом помете. Что мешает нам делать все возможное, чтобы повысить свои шансы на здоровую и долгую жизнь? А если мы планируем иметь детей, то разве не готовы мы сделать все от нас зависящее, чтобы они были хоть чуточку здоровее?
Конечно, в нашей жизни всегда будут присутствовать явления, которые мы не можем контролировать. Одним из наиболее изученных примеров экологических факторов, имеющих эпигенетические последствия, способные сохраняться, по меньшей мере, на протяжении четырех поколений, является токсин под названием винклозолин. Это фунгицид, особенно часто используемый в виноделии. Если он попадает в организм млекопитающего, то превращается в соединение, которое связывается с андрогенным рецептором. А этот рецептор связывается с тестостероном, мужским гормоном, необходимым для полового развития, производства сперматозоидов и осуществления множества других, не менее важных для мужчин функций. Когда винклозолин связывается с андрогенным рецептором, он препятствует тестостерону в передаче его обычных сигналов клетке и тем самым блокирует присущие этому гормону функции.
Если винклозолин давали беременным крысам в период, когда у эмбрионов формировались половые железы, то мужская часть потомства рождалась с тестикулярными дефектами и отличалась пониженной плодовитостью. Такие же отклонения наблюдались и у трех последующих поколений[51]. Эти признаки демонстрировали около 90 процентов самцов крыс, а эта цифра слишком велика, чтобы быть вызванной классической мутацией ДНК. Самые высокие из известных уровней мутации, зафиксированные в наиболее чувствительных участках генома, уступают ей более чем в десять раз. В этих экспериментах лишь одно поколение крыс было подвергнуто воздействию винклозолина, а последствия этого наблюдались, по меньшей мере, у четырех следующих поколений, так что это можно считать еще одним примером подтверждения теории о наследственности Ламарка. А учитывая, что передача этой схемы осуществлялась самцами, то ее, вероятно, можно назвать примером механизма эпигенетической наследственности. В последующих публикациях той же исследовательской группы были указаны конкретные участки генома, на которых воздействие винклозолина привело к необычным схемам метилирования ДНК[52].
В описанных выше исследованиях крысы получали винклозолин в очень высоких дозах, намного превышающих те, с которыми человек может случайно столкнуться в окружающей среде. И тем не менее, полученные в этих экспериментах результаты стали одной из причин, по которым в некоторых странах органы власти уже начинают пристально изучать вопрос, способны ли искусственные гормоны и вредные для гормонов вещества в окружающей среде (от химических соединений, присутствующих в противозачаточных средствах, и до некоторых пестицидов) оказывать едва заметные, но потенциально губительные трансгенерационные воздействия на человека.
Глава 7. Игра поколений
Звери шли парами, взявшись за руки, ура! Ура!
Иногда самые выдающиеся научные открытия рождаются из простейших вопросов. Вопрос может казаться настолько банальным, что почти никому и никогда не приходит в голову задавать его, не говоря уже о том, чтобы искать на него ответ. Для нас как-то не представляют интереса вещи, которые мы привыкли считать вполне естественными. Но если вдруг кто-нибудь решит спросить: «Как это происходит?», мы сразу понимаем, что явление, всегда казавшееся нам слишком обыденным и понятным, в действительности представляет собой настоящую загадку. Все сказанное справедливо и для одного из самых фундаментальных аспектов биологии человека, того, о природе которого мы никогда не задумываемся.
Почему при воспроизведении млекопитающих (включая человека) всегда требуется мужская и женская особь?
При размножении половым путем маленькие, но энергичные сперматозоиды мчатся наперегонки, стремясь как можно быстрее добраться до крупной и относительно неподвижной яйцеклетки. Когда победитель этого спринтерского забега проникает в яйцеклетку, ядра обеих клеток сливаются и создают зиготу, при делении которой образуется каждая клетка организма. Сперматозоиды и яйцеклетки называются половыми клетками или гаметами. Когда в организме млекопитающих образуются гаметы, каждая из них получает только половину нормального количества хромосом. Это означает, что в гаметах по двадцать три хромосомы, по одной из пары. Такой набор называется гаплоидным геномом. Когда два ядра после проникновения сперматозоида в яйцеклетку сливаются,