тичными хромосомами X, имели совершенно различные фенотипы из-за случайного сдвига в эпигенетическом равновесии сил.
Впрочем, иногда крайне важно, чтобы отдельные клетки экспрессировали нужные количества белка. В Главе 4 вы, вероятно, обратили внимание на то, что синдром Ретта поражает только девушек. Можно было бы выдвинуть гипотезу, что юноши по какой-то причине крайне невосприимчивы к последствиям мутации МеСР2, однако на самом деле справедливой является диаметрально противоположная версия. МеСР2 находится на хромосоме X, поэтому мужской плод, наследующий этот ген, пораженный вызывающей синдром Ретта мутацией, просто не имеет возможности экспрессировать нормальный белок МеСР2. Полное отсутствие экспрессии нормального МеСР2 обычно приводит к смертельному исходу уже на ранних этапах развития, и именно поэтому мальчики крайне редко рождаются с синдромом Ретта. Девочки имеют две копии гена МеСР2, по одной на каждой хромосоме X. Для каждой клетки существует 50-процентная вероятность того, что она репрессирует хромосому X, несущую немутировавший ген МеСР2, и тогда эта клетка не будет экспрессировать нормальный белок МеСР2. Хотя женский плод может продолжать развиваться, в конечном итоге наблюдаются серьезные отклонения в послеродовом развитии и функционировании мозга из-за того, что значительные количества нейронов не получают белок МеСР2.
Существует и множество других проблем, непосредственно связанных с хромосомой X. Один из касающихся репрессии хромосомы X вопросов, на которые нам нужно дать ответ, заключается в том, насколько хорошо умеют считать клетки млекопитающих. В 2004 году Питер Гордон из Колумбийского университета в Нью-Йорке сообщил о своих исследованиях племени пирайя, обитающего в одном из изолированных регионов Бразилии. В счете представители этого племени обходятся числами один и два. Все, что больше двух, описывается словом, приблизительно эквивалентным понятию «много»[119]. Так же искусны в счете наши клетки, или они способны считать не только до двух? Если в ядре содержится больше двух хромосом X, сможет ли распознать этот феномен механизм репрессии хромосомы X и как-то справиться с последствиями такого явления? Многочисленные исследования подтверждают, что сможет. По большому счету, не имеет какого-либо значения, сколько хромосом X (или, говоря более строго, центров репрессии X) присутствует в ядре, потому что клетка действительно может пересчитать их, а затем неоднократно ингибировать хромосомы X до тех пор, пока лишь одна из них не останется активной.
Именно благодаря этой способности аномальное количество хромосом X встречается у людей относительно редко, в отличие от аномалий в числе аутосом. Наиболее распространенные примеры нарушения числа хромосом X представлены в таблице 9.1.
Бесплодие, являющееся общим симптомов для всех этих заболеваний, отчасти объясняется проблемами при создании яйцеклеток или сперматозоидов, где важно, чтобы хромосомы выстраивались парами. Если число половых хромосом оказывается нечетным, эту задачу невозможно решить, и процесс образования гамет нарушается.
Отставив в сторону бесплодие, из этой таблицы мы можем сделать два очевидных вывода. В первую очередь, все фенотипы относительно умеренные по сравнению, скажем, с трисомией хромосомы 21 (синдром Дауна). Это свидетельствует о том, что клетки относятся более терпимо к присутствию больше чем или же менее чем две копий хромосомы X, нежели к обладанию лишней копией аутосомы. Однако второй наш вывод заключается в том, что аномальное количество хромосом X все же заметно отражается на фенотипе.
Почему это происходит? В конце концов, механизм подавления гарантирует, что, какое бы число хромосом ни присутствовало в клетке изначально, все они, кроме одной, будут репрессированы на ранних этапах развития. Но если бы этим все и ограничивалось, то и не существовало бы никаких различий в фенотипах между женским 45, X и женским 47, XXX или даже нормальным женским 46, XX набором хромосом. Подобным образом, и мужчины с нормальным кариотипом 46, XY были бы фенотипически идентичны мужчинам с кариотипом 47, XXY. Во всех этих случаях в клетках была бы лишь одна активная хромосома X.
Можно было бы предположить, что люди с такими кариотипами клинически отличаются друг от друга по той причине, что, возможно, репрессия хромосомы X не всегда оказывается эффективной в некоторых клетках, но такая версия представляется маловероятной. Репрессия хромосомы X происходит на самых ранних стадиях развития и представляет собой наиболее устойчивый из всех эпигенетических процессов. Так что этому явлению требуется иное объяснение.
Ответ на этот вопрос появился еще около 150 миллионов лет назад, когда у плацентарных млекопитающих только начинала образовываться система определения пола XY. Хромосомы X и Y, вероятно, являются потомками аутосом. Хромосома Y изменилась очень сильно, X — в значительно меньшей степени[120]. Однако обе они сохранили некую память о своем аутосомном прошлом. На хромосомах X и Y есть участки, которые называются псевдоаутосомными областями. Гены в этих областях присутствуют как на хромосоме X, так и на хромосоме Y, точно так же, как пары аутосом несут на себе одинаковые гены в одинаковых положениях, по одному унаследованные от каждого из родителей.
Когда хромосома X репрессируется, эти псевдоаутосомные области пропускаются. Эго значит, что, в отличие от большинства связанных с хромосомой X генов, гены на псевдоаутосомных областях не репрессируются. Как следствие, нормальные клетки потенциально экспрессируют две копии этих генов во всех клетках. Две копии экспрессируются или с двух хромосом X у здоровой женщины, или с хромосом X и Y у здорового мужчины.
Но страдающая синдромом Тернера женщина имеет только одну хромосому X, поэтому она экспрессирует только одну копию генов псевдоаутосомной области, вдвое меньше, чем необходимо. При трисомии X, с другой стороны, в псевдоаутосомных регионах присутствуют три копии генов. В результате этого клетки и пораженной области станут продуцировать белки от этих генов в количествах, на 50 процентов превышающих нормальный уровень.
Один из генов в псевдоаутосомных областях хромосомы X называется SHOX. Люди с мутациями в этом гене страдают низкорослостью. Вероятно, именно этим объясняется то, что больные синдромом Тернера отличаются низким ростом — в их клетках белок SHOX проду цируется в недостаточных количествах. Напротив, люди с трисомией X, очевидно, продуцируют на 50 процентов больше белка SHOX, чем необходимо, что, видимо, и является причиной их высокого роста[121].
Не только у людей встречается трисомия половых хромосом. Возможно, однажды вы поразите своих друзей уверенным заявлением, что их черепаховой масти кошка — девочка, но они будут активно возражать вам, настаивая, что это мальчик, и приводя в качестве доказательства то, что их любимца осматривал ветеринар и заверил их, что это кот. Тогда дождитесь паузы и, самодовольно усмехнувшись, скажите: «А, ну в таком случае он кариотипически аномален. У него кариотип XXY, а не XY». А если захотите произвести на друзей совсем уж неизгладимое впечатление, то можете сообщить, что их кот бесплоден. Это научит их больше никогда с вами не спорить.
Глава 10. Одной информации недостаточно
Наука совершает самоубийство, когда превращается в догму.
Одним из наиболее фундаментальных трудов по философии науки считается книга Томаса Куна «Структура научных революций», опубликованная в 1962 году. В этой работе, среди прочего, Кун утверждает, что наука не развивается по упорядоченному, линейному и спокойному пути, на котором все открытия сопровождаются громом восторженных оваций. Напротив, в науке всегда господствует превалирующая теория. Когда накапливаются противоречащие ей сведения, эта теория отнюдь не сразу рушится. Она может лишь чуть поколебаться, но ученые слишком часто продолжают верить в ее незыблемость и следовать ей даже после появления достаточного количества доказательств ее несовершенства.
Если образно представить себе теорию как какое-то здание, то новые, противоречащие ей данные можно сравнить с обломками строительного камня самой причудливой формы, зацементированные на его крыше. Мы можем добавлять новые камни на крышу, и некоторое время она будет справляться с их весом, но рано или поздно наступит такой момент, когда все это сооружение просто рухнет под непомерной тяжестью. Именно так происходит и в науке, когда выдвигается новая теория, когда все многочисленные обломки камней используются для строительства фундамента нового здания.
Этот процесс ломки старого и возведения нового Кун назвал сменой парадигмы, введя термин, ставший речевым штампом для пишущих на темы науки журналистов. Смена парадигмы не основывается исключительно на рационализме. Она невозможна без эмоциональных и социологических изменений в умах приверженцев доминирующей теории. За много лет до появления книги Томаса Куна великий немецкий ученый Макс Планк, обладатель Нобелевской премии по физике за 1918 год, высказался на эту тему более категорично, когда заявил, что «научные теории не меняются вследствие того, что старые ученые меняют свои убеждения; они меняются, так как старые ученые умирают[122]».
Сейчас мы находимся как раз в середине такой смены парадигмы в биологии.
В 1965 году Нобелевская премия в области физиологии и медицины была присуждена Франсуа Жакобу, Андре Львову и Жаку Моно «за открытия, касающиеся генетического контроля синтеза ферментов и вирусов». Эта формулировка включала в себя и открытие матричной РНК (мРНК), с которой мы уже познакомились в Главе 3. мРНК является относительно недолговечной молекулой, которая переносит информацию с нашей хромосомной ДНК и действует как промежуточная матрица для продукции белков.