Во-вторых, исследования также показали, что определенный класс эпигенетических модификаций сам по себе не является хорошим или плохим. Значение имеет то, где происходит модификация. В случае с крысами, понижение метилирования ДНК гена рецептора кортизола является благоприятным фактором, стимулирующим повышение продукции этого рецептора и, в конечном итоге, подавление реакции на стресс. У мышей понижение метилирования ДНК гена аргинин-вазопрессина произвело противоположный эффект, вызывавшим повышение экспрессии этого гормона и стимуляцию реакцию на стресс.
Понижение метилирования ДНК гена аргинин-вазопрессина у мышей происходит по иной схеме, нежели та, что наблюдается у крыс при активации гиппокампом гена рецептора кортизола.
В экспериментах с мышами отлучение их от матери побуждало активность нейронов в гипоталамусе. Это запускало сигнальную систему, воздействующую на белок МеСР2. Белок МеСР2, с которым мы уже встречались в главе 4, связывается с метилированной ДНК и способствует подавлению экспрессии генов. Это также тот самый ген, который мутирует при синдроме Ретта, тяжелом неврологическом расстройстве. Эдриан Берд показал, что белок МеСР2 чрезвычайно активно экспрессируется в нейронах[211].
Обычно белок МеСР2 связывается с метилированной ДНК гена аргинин-вазопрессин. Но у новорожденных мышей в стрессовой ситуации сигнальная система, упомянутая в предыдущем абзаце, добавляет к белку МеСР2 небольшую химическую группу под названием фосфат, и вследствие этого белок МеСР2 отсоединяется от гена аргинин-вазопрессина. Одно из важнейших предназначений МеСР2 состоит в привлечении других эпигенетических белков к области, где он связывается с геном. Это те белки, которые, взаимодействуя между собой, добавляют все больше и больше репрессивных меток к данному участку генома. Когда фосфорилированный МеСР2 отсоединяется от гена аргинин-вазопрессина, он теряет способность привлекать эти разнообразные эпигенетические белки. Как следствие, хроматин утрачивает свои репрессивные метки. Вместо этого на него накладываются активирующие модификации, такие как высокие уровни гистонового ацетилирования. В конечном итоге, даже метилирование ДНК утрачивается безвозвратно.
Самое удивительное то, что все это происходит у мышей в течение первых десяти дней после рождения. Через десять дней нейроны, по большому счету, теряют свою пластичность. Схема метилирования ДНК, устанавливающаяся к концу этого периода, становится в этом участке стабильной. Если уровни метилирования ДНК низкие, это обычно связано с аномально высокой экспрессией гена аргинин-вазопрессина. В этом случае события раннего периода жизни инициируют эпигенетические изменения, которые оказываются «зафиксированными». По этой причине животное остается в состоянии высокого напряжения, сопровождаемого аномальным производством гормонов, в течение длительного времени после завершения вызвавшего стресс события. Эта реакция сохраняется долгое время даже после того, как животное перестанет «переживать» отсутствие матери. В конце концов, мыши, как известно, не принадлежат к числу тех, кто всеми силами стремится ухаживать за своими стареющими родителями.
Исследователи постепенно накапливают сведения, подтверждающие, что некоторые изменения, обнаруженные у грызунов на ранних этапах развития, могут быть присущи и человеку. Как уже отмечалось выше, существует множество различных, и в первую очередь этических препятствий, не позволяющих проводить подобные исследования на людях. Однако, несмотря на это, ученым все же удалось обнаружить некие интригующие взаимосвязи.
Описанные выше эксперименты с крысами первым провел профессор Майкл Мини из университета Макгилла в Монреале. Затем работавшая под его руководством группа ученых провела в высшей степени интересные исследования образцов человеческого мозга, полученных у людей, как это ни прискорбно, покончивших жизнь самоубийством. Исследователи проанализировали уровни метилирования ДНК на гене рецептора кортизола в гиппокампе этих образцов. Согласно полученным ими результатам, метилирование ДНК оказалось выше в образцах мозга тех людей, которые в раннем детстве испытали на себе равнодушное отношение или жестокое обращение. И, напротив, уровни метилирования ДНК этого гена были относительно низкими у тех покончивших с собой людей, которые избежали в детстве психологических травм[212]. Высокие уровни метилирования ДНК у жертв насилия понижали экспрессию гена рецептора кортизола, что делало отрицательную петлю обратной связи менее эффективной и повышало уровни циркуляции кортизола. Эти результаты вполне соотносятся с выводами, сделанными на основе экспериментов с крысами, когда у подверженного стрессам потомства «равнодушных» матерей обнаруживались высокие уровни метилирования ДНК на гене рецептора кортизола в гиппокампе.
Разумеется, психические заболевания развиваются не только у тех людей, которые в детстве подвергались жестокому обращению со стороны взрослых. Глобальные цифры говорят о том, что депрессия приобретает просто устрашающий размах. По оценкам Всемирной организации здравоохранения свыше 120 миллионов человек в мире подвержены депрессиям. Ежегодно в мире регистрируется около 850 тысяч случаев самоубийств, обусловленных депрессиями. По прогнозам это расстройство к 2020 году займет второе место в мире среди наиболее распространенных заболеваний[213].
Огромный шаг вперед в эффективном лечении депрессий был сделан в начале 1990-х годов, когда Управление по контролю за продуктами и лекарствами выдало в США лицензию на производство серии препаратов под названием СИОЗС — селективный ингибитор обратного захвата серотонина. Серотонин является нейротрансмиттерной молекулой — он передает сигналы от одного нейрона к другому. Серотонин выделяется в мозг в ответ на приносящие удовольствие раздражители; это та самая «молекула счастья», которую мы уже встречали у довольных жизнью крысят.
У людей, страдающих депрессией, уровни серотонина в головном мозге низкие. Лекарственные препараты СИОЗС повышают уровни серотонина в мозге.
В идее, что средства, повышающие уровни серотонина, могут быть полезны при лечении депрессии, присутствует здравый смысл. Однако в их действии наблюдается нечто странное. Уровни серотонина в мозге повышаются довольно быстро, когда пациенты принимают препараты СИОЗС, однако обычно требуются не менее четырех-шести недель, чтобы ужасные симптомы тяжелой депрессии начали проходить.
Это заставляет предположить, что депрессия не обусловлена лишь снижением в мозге уровней единственного химического вещества, что, впрочем, и не удивительно. Не бывает так, чтобы депрессия поражала человека мгновенно; это не грипп, с которым можно слечь за одну ночь. На сегодняшний день мы располагаем внушительным количеством фактов, подтверждающих, что при развитии депрессии в мозге происходят весьма растянутые во времени изменения. В их число входят и изменения в количестве контактов, которые осуществляют между собой нейроны. А это, в свою очередь, непосредственно зависит от уровней химических веществ, которые называются нейротрофическими факторами[214]. Эти химические вещества поддерживают здоровье и функциональность клеток мозга.
Исследователи, занимающиеся изучением депрессии, отошли от простой модели, основанной на уровнях нейротрансмиттеров, предпочтя ей более сложную сетевую систему. Она включает в себя сложную взаимозависимость между активностью нейронов и целым рядом других факторов. В их число входят стресс, продукция нейротрансмиттеров, их воздействие на экспрессию генов и долгосрочное влияние на нейроны, равно как и взаимодействие всех этих факторов между собой. Пока эта система находится в равновесии, мозг работает нормально. Если система выходит из равновесия, эта сложнейшая сеть начинает распадаться, вследствие чего в мозге происходит сбой биохимических и функциональных процессов, вызывая расстройства и болезни.
Ученые, работающие в этой области, постепенно все больше внимания начинают обращать на эпигенетику благодаря тому богатому потенциалу, которым она располагает для создания и поддержания долгосрочных схем экспрессии генов. Грызуны представляют собой наиболее распространенные модельные системы для таких исследований. Поскольку мыши или крысы не могут рассказать нам, как они себя чувствуют, ученые разрабатывают определенные поведенческие тесты, используемые для моделирования различных аспектов депрессии у человека.
Все мы понимаем, что разные люди реагируют на стресс по-разному. Одни, как представляется, способны справляться с ним достаточно уверенно. Другие крайне тяжело воспринимают те же самые стрессовые ситуации, в результате чего у них и развивается депрессия. Мыши, принадлежащие к разным инбредным линиям, ведут себя во многом точно так же. Ученые воздействовали на две различные линии мышей раздражителем, вызывающим умеренный стресс. После моделирования стрессовой ситуации исследователи анализировали поведение мышей с помощью тестов, имитирующих определенные аспекты депрессии у человека. Одна линия оставалась относительно спокойной, тогда как другая проявляла относительную озабоченность. Исследователи условно обозначили эти линии как В6 и BALB, но мы для удобства будем называть их «спокойными» и «нервными» соответственно.
Главным объектом исследований ученые выбрали участок головного мозга, который называется прилежащее ядро. Этот участок играет важную роль в функциях мозга, связанных с проявлением эмоций, таких как агрессия, страх, удовольствие и удовлетворение. Исследователи проанализировали экспрессию различных нейро-трофических факторов в прилежащем ядре. Наиболее интересным с точки зрения полученных результатов стал ген под названием Gdnf (от английского glial cell-