Еще существуют (и будут появляться и исчезать) новые диеты. Мы были свидетелями, как возносились и падали различные диет-планы и их создатели. А дети поклонниц модных диет потом будут расплачиваться нарушением пищевого поведения, которое может проявиться не сразу, а по достижении периода полового созревания.
Существует взаимосвязь базовых физиологических потребностей (питание), социальных факторов («стандарты» красоты) и биологических и психологических механизмов (стресс). В последнее время накапливаются данные о нарастающем деметилировании генома человека по мере старения. Возможно, это механизм, ускоряющий старение. И наоборот, люди, у которых процессы метилирования более стабильны, чаще являются долгожителями.
На существующую генетическую программу «накладываются» эпигенетические метки, появление которых связано со стрессовыми жизненными событиями, неблагоприятными обстоятельствами, в том числе психосоциальными факторами. Хорошо известно, что неблагоприятные периоды в истории стран и народов сопровождаются ранней смертностью, высокой заболеваемостью, высоким уровнем самоубийств и проявлений агрессии. Жизнь, прожитая в состоянии хронического стресса, характеризуется обычно ранним старением и ранней смертностью. С биологической точки зрения это вполне обоснованно – у появившегося на свет в стрессовом окружении человека закладывается стратегия короткого жизненного ресурса (нет смысла доживать до старости, полной эпигенетически обусловленных болезней, логичнее завершить жизненный путь вскоре после репродуктивного периода). Это касается соматических заболеваний, но еще в большей степени – психических расстройств, нарушений психического здоровья и самоубийства.
6.2. Поведенческая эпигенетика раннего стресса
Сначала познакомимся с понятием «пренатальный стресс»[29], или стресс во время беременности.
Под влиянием ранних стрессовых воздействий у плода (и новорожденного) на всю жизнь устанавливается особый нейробиологический механизм. Он заключается в том, что ребенок в дальнейшем будет реагировать на стресс быстрее, станет более уязвимым от него. Большое количество исследований в этой области проводилось на крысах. Во время беременности крысам создавали различные стрессовые условия, дальше ученые наблюдали, какие эпигенетические изменения происходили у крыс-матерей и их детенышей (в утробе, после рождения, в период взросления и во взрослом возрасте).
Так, например, у взрослых самок крыс, перенесших стресс, будучи беременными, обнаруживается пониженная плотность рецепторов к различным гормонам в гиппокампе, что может иметь значение для всей последующей регуляции активности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГГАС). Пониженная плотность рецепторов к гормонам будет проявляться в нарушении работы эндокринной (гормональной) системы.
Гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система играет крайне важную роль в поддержании гормонального баланса организма в период стресса. Она реагирует на стресс резким увеличением производства адренокортикотропного гормона (АКТГ), что в свою очередь приводит к выбросу из коркового вещества надпочечников в кровь огромного количества кортикостероидов, участвующих в обменных процессах.
Нарушение гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы способствует развитию постоянного воспаления из-за длительного дефицита кортикостероидов при хроническом стрессе. В свою очередь воспаление приводит к различным нарушениям в организме, в том числе и в мозге.
Стрессовые воздействия в период беременности у крыс приводят к тому, что новорожденные крысята при взрослении проявляют постоянно повышенную активность ГГАС. Также у них могут проявляться нарушения регуляции ГГАС по механизму обратной связи. Эти неблагоприятные последствия связаны с торможением экспрессии гена рецептора к кортизолу в структурах гиппокампа. Этот ген является главной структурной мишенью для кортизола в мозге. Если он не работает, кортизол вредит мозгу.
Стресс во время беременности формирует у потомства нарушения производства еще одного важного нейрогормона – окситоцина. Окситоцин известен как гормон, помогающий социальному взаимодействию, его недостаток приводит к снижению необходимых социальных контактов, к изоляции в обществе.
Пренатальный стресс также активизирует экспрессию гена, отвечающего за синтез кортикотропин-релизинг-гормона (КРГ) в амигдале (миндалине). Последнее может иметь крайне важное значение, поскольку эта структура участвует в механизмах активации ГГАС и на поведенческом уровне отвечает за эмоциональные реакции страха, депрессии, агрессии и реакции, связанные с социальным доминированием или подчинением. Эти нарушения и повреждения, как показывают исследования, связаны с эпигенетическими явлениями. Так, у взрослых животных, перенесших стресс во время беременности, наблюдается более выраженное метилирование промотора гена рецептора кортизола в гиппокампе и снижение метилирования промотора гена КРГ в гипоталамусе и амигдале, с соответствующими изменениями транскрипции генов, что с физиологической точки зрения означает гиперактивность ГГАС. Причем это наблюдалось только у самцов, которые отличаются более высокой агрессивностью и выраженным реагированием на стресс, но не у самок. Таким образом, некоторые половые различия также могут быть обусловлены эпигенетикой.
Похожие данные получены на людях: депрессия матери во время беременности оказывает влияние на уровень метилирования промотора гена рецептора к кортизолу в клетках пуповинной крови, что сочетается с повышенным выбросом кортизола в слюну при стрессе, то есть значительно повышенной реактивностью ГГАС у новорожденных.
У матерей с депрессией во 2-м триместре беременности и у их потомства в крови при рождении наблюдалось снижение метилирования промотора гена транспортера серотонина. Таким образом, депрессия матери программирует работу систем, реагирующих на стресс, и нейромедиаторных систем, имеющих отношение к депрессии, в организме их детей.
Данные исследований на приматах и на людях свидетельствуют, что такое метилирование имеет системный характер, затрагивая как клетки крови, так и клетки мозга.
Метилирование, выявляемое при рождении в крови, проявляется в течение всей жизни в гиппокампе и затрагивает гены, отвечающие за работу иммунной системы. Таким образом, стресс плода в утробе и депрессия у матери – причина целого ряда структурных и функциональных нарушений мозга, потенциально ведущих к психическим расстройствам, и эпигенетические метки играют в этих нарушениях важную роль.
После рождения вся жизнь новорожденного (будь это детеныш животного или новорожденный ребенок) зависит от матери. Мать кормит, защищает от врагов и напастей, дает тепло, обеспечивает покой и социальную поддержку. Целый ряд интересных исследований на грызунах позволил выявить, как контакт с матерью и материнская забота влияют на центральные нейрогуморальные[30] механизмы организма детей при участии эпигенетических механизмов.
Нейрогуморальная регуляция поддерживает постоянство внутренней среды организма в меняющихся условиях окружающей среды.
Одним из примеров нейрогуморальной регуляции может служить временное усиление организма в экстремальных ситуациях, когда «стрессовые» нервные импульсы из головного мозга передаются надпочечникам, а те выбрасывают в кровь гормон адреналин, который в результате последующего многоступенчатого процесса производит дополнительную стимуляцию мышц тела человека или животного.
Крысы, как и многие другие млекопитающие, периодически вылизывают потомство, это является высшим проявлением заботы и социализации. В ряде исследований было показано, что новорожденные крысята, у которых матери были заботливыми в первые недели после рождения, по мере взросления имеют более адекватную реакцию на стресс. Также у них выявляется большее количество рецепторов к кортизолу в гиппокампе и менее выраженная экспрессия гена CRF, ответственного за продукцию КРГ в гипоталамической зоне мозга. Животные, не получавшие должной материнской заботы, проявляли противоположные качества – повышенную реактивность ГГАО при стрессе. Когда крысят переносили из клетки от плохих матерей, не проявляющих заботы о потомстве, в клетку к хорошим матерям, это восстанавливало устойчивость ГГАО у крысят, что говорит об эпигенетическом механизме данного эффекта.
В серии экспериментов было показано, что в гиппокампах крысят ген, кодирующий глюкокортикоидный рецептор, выявляет различия в профиле метилирования ДНК в промоторной части в зависимости от присутствия или отсутствия материнской заботы. Была обнаружена также разница в степени ацетилирования гистонов в составе хроматина клеток мозга крысят, получавших разную материнскую заботу. Эти различия возникали на ранних стадиях постнатального развития и сохранялись в течение всей жизни животных, показывая, как эпигенетическое программирование в начале развития влияет на здоровье и поведение в будущем.
В других экспериментах искусственное длительное отлучение крысят от матери приводило к тому, что у животных, перенесших данное воздействие, во взрослом состоянии наблюдалась значительно более выраженная реактивность ГГАО в ответ на стандартный стресс, отмечалось снижение рецепторного связывания кортизола в гиппокампе, гипоталамусе и фронтальной коре мозга, увеличение концентрации мРНК, кодирующей КРГ, и повышение концентрации самого КРГ (См.: Розанов В.А. Стресс-индуцированные эпигенетические феномены // Суицидология. 2015. Т. 6. № 3 (20)).
Рис. 21.Схематическое представление прямого и косвенного воздействия стресса на процессы воспаления и нейропластичности. Прямое – стресс вызывает непосредственно немедленное высвобождение глюкокортикоидов и провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, CRP, TNF-α, INF-α). Повышение глюкокортикоидов действует на мозг, изменяя передачу сигналов от кортикотропин-релизинг гормона по гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, и отрицательно влияет на нейрогенез и выработку нейротрофических факторов, в т. ч. BDNF. Косвенное – стресс запускает эпигенетические механизмы (метилирование, деацетилирование, miRNAs), которые могут воздействовать на те же гены, связанные с рецепторами глюкокортикоидов, цитокинами и BDNF.