Совершенно случайные мутацииКевин Келли
Старший отщепенец[35]в журнале Wired, автор книг Cool Tools: A Catalog of Possibilities («Крутой инструментарий: каталог возможностей»), The Inevitable: Understanding the 12 Technological Forces That Will Shape Our Future[36]и других.
То, что обычно называют случайной мутацией, на самом деле не происходит по математически случайной схеме. Процесс генетической мутации чрезвычайно сложен, в нем множество путей, в него вовлечено больше чем одна система. Современные исследования предполагают, что большинство спонтанных мутаций – это ошибки в процессе ремонта поврежденных ДНК. Ни повреждения, ни ошибки в ремонте не бывают случайными; не случайно ни место, где произошла ошибка, ни время, ни то, как именно она произошла. Идея о том, что мутации случайны, – это, скорее, просто широко распространенное предположение неспециалистов (и даже многих учителей биологии). Этому нет прямых доказательств.
В то же время есть много свидетельств того, что генетические мутации различаются паттернами. Например, довольно широко признано, что частота мутаций увеличивается или уменьшается с увеличением или уменьшением стрессовой нагрузки на клетки. На частоту мутаций влияют и мутации, порожденные стрессом от хищников или конкуренции, а также мутации, вызванные факторами среды и эпигенетическими факторами. Кроме того, замечено, что мутации с большей вероятностью происходят близ того места в ДНК, где мутации уже происходили, создавая таким образом кластеры активных мутаций, – а это не случайная модель.
Хотя мы не можем сказать, что мутации случайны, мы можем сказать, что здесь все же есть значительный хаотический компонент – точно как при броске игральной кости. Но фальшивые игральные кости, налитые свинцом, не надо путать со случайностью, потому что в долгосрочной перспективе – а именно таковы временны́е рамки эволюции – сдвинутый центр тяжести костей повлечет заметные последствия. Поэтому поясню: есть доказательства, что в мутациях главную роль играет случай, и без случайностей не было бы естественного отбора. Но это не произвольные случайности. Это нагруженные случайности с множественными ограничениями, многопозиционными искажениями, многочисленными кластерами и смещенным распределением.
Почему же идея случайных мутаций так живуча? Предположение о «случайной мутации» было философской необходимостью для борьбы с более ранней ошибочной идеей унаследованных приобретенных свойств или с тем, что обычно называют эволюцией по Ламарку. Как грубое приближение первого порядка, случайная мутация довольно хорошо работает в качестве интеллектуальной и экспериментальной конструкции. Но нехватка прямых свидетельств действительно случайных мутаций достигла сейчас такого уровня, что эта идея должна быть отправлена в отставку.
Есть несколько взаимосвязанных причин, почему эта безосновательная идея продолжает эксплуатироваться при отсутствии доказательств в ее пользу. Во-первых, сказывается страх перед тем, что неслучайные мутации будут неправильно поняты и искажены креационистами, использованы как новый аргумент в отрицании реальности и важности эволюции путем естественного отбора. Во-вторых, если мутации не случайны и у них есть некий паттерн, то этот паттерн создает микронаправление в эволюции. А поскольку биологическая эволюция представляет собой не что иное, как микродействия, аккумулирующиеся в макродействия, то эти микропаттерны оставляют открытой возможность макронаправлений в эволюции.
И тут сразу поднимаются разные тревожные красные флажки. Если есть эволюционные макронаправления, то откуда они возникли? И что это за направления? Сегодня мало согласия относительно доказательств макронаправлений в эволюции, если не считать возрастающей сложности. Но сама идея хоть какого-то направления эволюции настолько противоречит нынешним догмам современной теории эволюции, что предположение о случайности остается в ходу.
Отправляя в отставку идею совершенно случайных мутаций, мы можем получить некоторые практические преимущества. Идею о том, что у мутаций есть тенденции, можно применять для того, чтобы с большей легкостью создавать генетические процессы, используя эти тенденции. Мы сможем лучше понять происхождение мутаций при болезнях и излечивать их. И с этим новым пониманием мы сможем успешнее разрешить некоторые неразгаданные тайны макроэволюции. При отказе от идеи случайных мутаций важно отдавать себе отчет в том, что элемент случайности, действующий в мутациях, не является «несовершенной» случайностью, а скорее, содержит в себе долю порядка, который является генеративным, – нечто маленькое, что может быть использовано либо нами, либо естественным отбором. Для чего это используется или может использоваться – этот вопрос остается открытым, но мы никогда не доберемся до использования, если будем цепляться за идею о случайности мутаций.
Один геном на особьЭрик Тополь
Руководитель кафедры инновационной медицины Фонда Гэри и Мэри Уэст, профессор геномики Научно-исследовательского института Скриппса. Автор книг The Creative Destruction of Medicine («Созидательное разрушение медицины»), The Patient Will See You Now: The Future of Medicine Is in Your Hands[37]и других.
Нас учили, что оплодотворенная яйцеклетка делится таким образом, чтобы в результате образовался человек целиком – человек, по последним оценкам, имеющий 37 триллионов клеток с аутентичной копией его генома в каждой. К сожалению, этот простой и, казалось бы, непреложный архетип в последнее время мутировал.
Хотя классическое учение – один геном на особь – начали ставить под вопрос десятилетия назад, оно было однозначно развенчано только недавно, когда мы научились выполнять секвенирование одной клетки и геномную гибридизацию высокого разрешения. Например, в 2012 году исследователи сообщили, что при аутопсии у 37 женщин из 59 в клетках мозга обнаружили ген DYS 14, специфичный для мужской Y-хромосомы[38]. Многим трудно было в это поверить. Но недавно ученые в Институте Солка провели секвенирование одиночных клеток человеческих мозговых нейронов, взятых у покойников, и обнаружили, что поразительная доля клеток (до 41 %) имела структурные варианты ДНК.
Этот уровень так называемого мозаицизма в мозге оказался гораздо выше, чем ожидалось, и даже возник вопрос о возможных огрехах нашей технологии секвенирования одиночных клеток. Но дело не в этом, потому что слишком много независимых исследований пришли к схожим результатам в мозге или в других органах – коже, крови, сердце. В прошлом году группа ученых Йельского университета во главе с Ричардом Лифтоном и Мартиной Брюкнер обнаружили, что у большой доли детей с врожденным пороком сердца были мутации, не представленные ни у одного из родителей, – мутации, которые, возможно, ответственны за 10 % врожденных пороков сердца[39].
Эти спонтанные de novo (первичные) мутации клеток на протяжении жизни человека стали неожиданной проблемой для генетиков, которые думали, что наследственность передается между поколениями. Постоянно появляются сообщения о спорадических заболеваниях, вызванных этими de novo-мутациями, в их числе значатся боковой амиотрофический склероз (болезнь Лу Герига), аутизм и шизофрения. Мутации могут происходить во многих временны́х точках на протяжении человеческой жизни. Анализ 14 абортированных развивающихся человеческих эмбрионов показал, что у 70 % из них имеют место крупные структурные вариации, пусть даже они не были бы представлены в случае рождения[40]. На другом конце временного континуума, у 6 человек, чья смерть не была связана с раком, был отмечен обширный мозаицизм во всех проверенных органах, включая печень, тонкую кишку и поджелудочную железу[41].
Но мы до сих пор не знаем, представляет ли это только академический интерес или серьезно сказывается на возникновении болезней. Безусловно, мозаицизм, случающийся позже в жизни в «необратимо измененных» клетках, играет важную роль в развитии рака. А мозаицизм иммунных клеток, особенно лимфоцитов, является частью здоровой и прочной иммунной системы. А в остальном функциональное значение того, что в каждом из нас есть много геномов, во многом остается неясным.
А значение может быть очень большим. Когда мы берем анализ крови, чтобы оценить геном пациента, мы понятия не имеем о потенциальном мозаицизме, существующем в разных частях его тела. Потребуется большая работа, чтобы это выяснить, и теперь, когда у нас есть для этого необходимая технология, мы в последующие годы непременно продвинемся в понимании себя – замечательных себя с гетерогенными геномами.
Природа или воспитание?Тимо Ханнэй
Исполнительный директор Digital Science, издательство Macmillan Publishers Ltd.; соорганизатор конференций SciFoo.
Какое-то число научных теорий оказываются поверженными в прах. Такое случается, когда вы работаете на границах человеческого невежества. Но в большинстве своем они в худшем случае представляют собой мелкие отвлечения или интеллектуальные отклонения, которые почти не проявляются вне академического лона. А вот такое ложное научное представление, которое вырвалось в реальный мир и приносит реальный ущерб, заслуживает пули в затылок. Возможно, сегодня наилучший пример такого представления – это спор «природа или воспитание».
Это обманчиво-соблазнительное противопоставление придумал Фрэнсис Гальтон – основатель евгеники, энциклопедист и двоюродный брат Чарльза Дарвина. К сожалению, как и евгеника – монументально неудачная теория Гальтона, – концепт «природа vs. воспитание» порождает порочную смесь концептуальной ошибочности и политического потенциала.
Самая элементарная ошибка, которую люди делают, толкуя о воздействии генов в отличие от воздействия среды, заключается в предположении, что их действительно можно отделить друг от друга. Дональд Хебб, блестящий канадский нейропсихолог, когда его спросили, что больше влияет на формирование личности – природа или воспитание, вроде бы сказал: «А что больше влияет на площадь прямоугольника – его длина или его ширина?»