Роберт Вайнберг из Института Уайтхеда в Массачусетском технологическом институте дает очень хороший ответ на этот вопрос. В своем обзоре он предполагает две причины. Во-первых, нет подходящего кандидата на смену мышам. Во-вторых, Управление по контролю за продуктами и лекарствами «поддерживает инерцию, признавая эксперименты с мышами золотым стандартом для прогнозирования эффективности препаратов»[57].
Есть и третья причина, на этот раз связанная с некоторой моральной слабостью человеческой натуры. Слишком много ведущих лабораторий и слишком много выдающихся исследователей потратили слишком много времени на изучение опасных заболеваний на мышиных моделях; именно они рассматривают гранты друг для друга и решают, кому пойдут деньги, выделяемые Национальными институтами здравоохранения США. Эти люди не готовы признать полную бесполезность мышиных моделей при разработке большинства противораковых препаратов.
Одной из главных причин использования этого устаревшего метода исследований является именно желание получить финансирование. Вот пример: в начале 1980-х я решил исследовать опасное заболевание костного мозга под названием миелодиспластический синдром (МДС), который часто приводит к острому лейкозу. Уже с самого начала я решил сконцентрироваться на работе со свежеполученными человеческими клетками, а не делать ставку только на мышей или чашки Петри. За последние три десятилетия я собрал более 50000 трепанобиопсий, нормальных контрольных клеток, полученных из мазка соскоба щеки, образцов крови, сыворотки и плазмы.
Все это помещено в хорошо аннотированное хранилище тканей, которым управляет компьютерная база данных, содержащая клиническую, патологическую и морфологическую информацию. Используя эти образцы, мы смогли выделить новый ген, участвующий в формировании некоторых типов МДС, а также наборы генов, связанных с выживаемостью болезни, ее естественной историей и реакцией на терапию. Но когда я использовал клетки костного мозга пациентов с МДС для создания геномного профиля, который отлично прогнозировал эффективность лечения и давал возможность получить грант Национальных институтов здравоохранения, то в процессе утверждения этого гранта основное требование грантодателя заключалось в том, что, прежде чем подтвердить результаты моего исследования на людях, я должен буду воспроизвести его на мышах.
Пришло время отказаться от экспериментов на мышах – во всяком случае, как суррогата испытаний на человеке. Вспомните слова Марка Твена:
Наши беды начинаются не из-за того, что мы чего-то не знаем. Они начинаются, когда мы в чем-то абсолютно уверены, а на самом деле все обстоит совершенно иначе.
Теория соматической мутации ракаПол Дэвис
Физик-теоретик, космолог, астробиолог; директор Центра фундаментальных научных концепций, Университет штата Аризона. Автор книги The Eerie Silence: Renewing Our Search for Alien Intelligence («Призрачное молчание: возобновляем наш поиск инопланетного разума»).
Несмотря на то что рак давно является одним из наиболее интенсивно изучаемых биологических явлений, уровень смертности от него почти не снижается на протяжении десятилетий. Возможно, мы неправильно подходим к решению проблемы.
Огромное препятствие на пути прогресса – это глубоко устоявшаяся полувековая парадигма, так называемая теория соматической мутации. Она состоит в следующем. Соматическая клетка последовательно накапливает генетические отклонения, постепенно достигая точки, когда она отделяется от регулирующей организм системы и начинает работать по собственной программе.
У раковых клеток есть набор отличительных черт – неограниченная пролиферация, неподверженность апоптозу (запрограммированной смерти клетки), эпигенетические изменения, изменения в метаболизме, архитектуре хроматина и эластичности (и это только некоторые из ее особенностей), – и все это вместе обеспечивает раковой клетке примечательную устойчивость и способность к выживанию. В стандартном подходе считается, что в каждом организме-носителе рак развивается de novo («с нуля») как результат стечения необыкновенно «удачных» (для болезни) генетических случайностей. Раковые клетки, сконцентрированные в одной и той же неоплазме (популяции новых клеток), достигают этой необыкновенной живучести в течение очень короткого периода (месяца или даже недель), и это приписывают некоей ускоренной дарвиновской эволюции в организме носителя. К сожалению, эта теория, несмотря на ее простоту и популярность, способна лишь на одно достоверное предсказание: применение химиотерапевтических препаратов, вероятно, окажется бесполезным, учитывая способность неоплазмы стремительно развивать устойчивые субпопуляции.
Вооруженное парадигмой соматической мутации, сообщество исследователей, можно сказать, зациклилось на возможностях, которые сулит технология расшифровки (секвенирования) ДНК, позволяющая в больших масштабах отслеживать генетические и эпигенетические изменения в клетках. Если рак вызывается мутациями, то, возможно, однажды удастся отследить какие-то скрытые до сих пор от нас закономерности, зашифрованные в петабитах противоречивых данных, полученных в результате секвенирования. Если это так, то, возможно, лекарство от рака – а то и некое универсальное лекарство! – будет найдено при выявлении каких-то общих неисправностей в этом потрясающе сложном генетическом механизме.
Никогда еще наука не демонстрировала более яркий пример того, как за деревьями можно не увидеть леса.
Сделаем шаг назад и как следует, критически присмотримся к этому «лесу». Рак широко распространен среди многих многоклеточных организмов, включая млекопитающих, рыб, птиц и рептилий. Очевидно, у этого заболевания глубокие эволюционные корни, возможно, уводящие к эпохе зарождения многоклеточных организмов, то есть на миллиарды лет назад. В самом деле, рак представляет собой не что иное, как нарушение взаимодействия клеток в многоклеточном организме. Без врачебного вмешательства он развивается по предсказуемому сценарию, распространяясь по телу и постепенно завоевывая отдаленные органы. Кажется, что он реализует эффективную, заранее прописанную генетическую и эпигенетическую программу. Рак подобен джинну, вырвавшемуся из бутылки: едва оказавшись на свободе, он начинает действовать согласно четкому плану. Бутылка могла разбиться по многим причинам, но именно джинн – зачинщик, виновник болезни. Исследователи, к сожалению, слишком поглощены поисками паттернов (по большей части не имеющих значения) среди осколков стекла, игнорируя при этом существование самого джинна.
Почему же наши клетки дают убежище таким опасным джиннам? Ответ известен давно, но им в большинстве случаев пренебрегают. Те же самые гены, что активны при развитии рака, активны и на стадии эмбриогенеза (даже на стадии гаметогенеза), а также в определенной степени участвуют в заживлении ран и регенерации тканей. Эти древние гены глубоко укоренены в нашем геноме и хорошо защищены. Они руководят базовой функциональностью клетки. Самой важной ее способностью является возможность пролиферации: это фундаментальная модальность всех живых организмов, за которой стоят почти 4 миллиарда лет эволюционного усовершенствования. Рак, похоже, представляет собой некое «состояние по умолчанию» для клетки, подвергшейся стрессу или повреждению, – например старению архитектуры тканей, воздействию канцерогенов, – а опухоль представляет собой возвращение к предковому фенотипу.
В биологии мало что бывает однозначно черным или однозначно белым. Парадигма соматической мутации, конечно же, имеет определенное отношение к раку, а секвенирование ДНК, конечно же, не бесполезно. Оно даже может оказаться настоящей золотой жилой, но только если исследовательское сообщество научится толковать эти данные правильно. Но узкий фокус, в котором ведутся текущие исследования рака, представляет собой серьезное препятствие на пути прогресса. Рак будет адекватно понят только в контексте эволюционной истории.
Линейная беспороговая гипотеза (ЛБГ)Стюарт Брэнд
Основатель Whole Earth Catalog («Каталога всей Земли»); соучредитель фонда The Well, The Long Now Foundation. Автор книги Whole Earth Discipline («Дисциплина всей Земли»).
В своей книге «Ученый в Белом доме» (A Scientist at the White House, 1976) Джордж Кистяковски, научный советник президента Эйзенхауэра, приводит запись из дневника, которую он сделал в 1960 году, когда ознакомился со следующей идеей Федерального совета по радиации:
Это достаточно пугающий документ из 140 страниц, излагающих один простой факт: так как мы практически ничего не знаем об опасностях радиационного воздействия низкой интенсивности, то мы можем согласиться, что средняя доза получаемого населением облучения от искусственной радиации должна быть не выше той, которую люди уже получают по природным причинам. И что ни один индивидуум не должен подвергаться воздействию дозы, превышающей последнюю в три раза; последняя цифра, разумеется, абсолютно условна.
Дальше в своей книге Кистяковски, ученый-ядерщик и ветеран Манхэттенского проекта, пишет:
Линейная зависимость между дозой и действием, которая оказывает последняя…, по моему мнению, совершенно не важна для текущих рекомендаций по поводу облучения, потому что они взяты из воздуха и не основываются на каких-либо знаниях.
Последствия воздействия радиации на человека исследуются уже больше 60 лет, а критическое замечание Кистяковски все еще верно. Линейная беспороговая гипотеза (ЛБГ)[58] необъяснимым образом влияет на все нормы безопасности и усиливает общественный страх перед ядерной энергией, хотя не основана на каком-либо знании.
На кону стоят сотни миллиардов, потраченные на бессмысленные «уровни безопасности» вокруг АЭС и мест захоронения радиоактивных отходов, планируются новые расходы на строительство АЭС нового поколения, необходимых для того, чтобы сократить эмиссию парниковых газов во всем мире. Все помнят чрезвычайно болезненные приступы массовой паники, которые сопровождают редкие случаи утечек радиации – таких как аварии на атомных станциях в Фукусиме и в Чернобыле (чернобыльская катастрофа не привела к росту дефектов при рождении, зато в результате панического страха перед этими дефектами в Советском Союзе и в Европе было сделано примерно 100000 абортов). О Фукусиме общественность помнит только панические прогнозы противников использования АЭС, утверждавших, что в результате аварии умрут сотни, а то и тысячи человек. На самом деле никто не умер, никто не заболел, и таковое даже не прогнозируется.