Известно, что припадки эпилепсии, собственно, самая падучая, приходят мгновенно. В это мгновение вдруг чрезвычайно искажается лицо, особенно взгляд. Конвульсии и судороги овладевают всем телом и всеми чертами лица. Страшный, невообразимый и ни на что не похожий вопль вырывается из груди; в этом вопле вдруг исчезает как бы все человеческое, и никак невозможно, по крайней мере, очень трудно наблюдателю вообразить и допустить, что это кричит этот же самый человек.
Эпилепсия – хроническое неинфекционное заболевание головного мозга, характеризующееся повторяющимися судорогами, которые представляют собой короткие эпизоды непроизвольных движений. Эти движения могут затрагивать часть тела (фокальные) или все тело (генерализованные) и иногда сопровождаются потерей сознания и контроля функций кишечника или мочевого пузыря. Эпизоды судорог являются результатом чрезмерных электрических разрядов в группе клеток головного мозга. Местом таких разрядов могут быть разные участки мозга, поэтому непроизвольные движения возникают в разных частях тела. Приступы могут варьировать от кратчайших провалов внимания или мышечных подергиваний до тяжелых и длительных судорог. Приступы также могут различаться по частоте: от одного раза в год до нескольких в день.
Когда судороги возникают в результате активности только одной области мозга, их называют фокальными судорогами.
Эти приступы делятся на две категории.
Фокальные приступы с сохранением осознанности, т. е. без потери сознания. Они могут изменять эмоции или изменять то, как вещи выглядят, пахнут, осязаются, имеют вкус или звучат. Некоторые люди испытывают дежавю.
Фокальные припадки с нарушением сознания включают изменение или потерю сознания (осознанности).
Приступы, поражающие все области мозга, называются генерализованными припадками.
К генерализованным припадкам относятся:
• отсутствие судорог. Абсансы, ранее известные как «малые припадки», обычно наблюдаются у детей. Симптомы включают взгляд в пространство с незначительными движениями тела или без них. Движения могут включать моргание глаз или причмокивание губами и длятся всего 5–10 секунд;
• тонические судороги. Они вызывают ригидность мышц и могут влиять на сознание. Эти припадки обычно поражают мышцы спины, рук и ног и могут привести к падению на землю;
• атонические судороги вызывают потерю мышечного контроля. Поскольку чаще всего они поражают ноги, это часто приводит к внезапному коллапсу или падению на землю;
• клонические судороги связаны с повторяющимися или ритмичными подергиваниями мышц. Эти припадки обычно поражают шею, лицо и руки;
• миоклонические судороги обычно проявляются как внезапные короткие подергивания, вызванные периодическими сокращениями мышц, и обычно поражают верхнюю часть тела, руки и ноги;
• тонико-клонические судороги, ранее известные как большие эпилептические припадки, являются наиболее драматичным типом эпилептических припадков. Они могут вызвать внезапную потерю сознания, тонические и клонические судороги. Иногда они вызывают потерю контроля над мочевым пузырем или прикусывание языка.
Рис. 16. Эпилептические припадки, возникающие в результате патологической нейрональной активности в одной области мозга, называются фокальными. Приступы, поражающие все области мозга, называются генерализованными припадками
Патофизиология эпилепсии и судорог гетерогенна, что объясняет множество различных типов судорожных расстройств. Однако одной общей чертой эпилепсии является нарушение баланса между возбуждающим (за счет глутаматергической передачи) и тормозным (за счет ГАМК-ергической передачи) действием на синаптическом уровне, что может привести к судорожной активности. По итогам экспериментальных исследований, антагонисты ГАМКа-А рецепторов и агонисты глутаматных рецепторов (NMDA, AMPA, каинатные) могут вызывать судорожную активность у нормальных животных. В ходе дальнейших исследований установлено, что судорожные волны на ЭЭГ у пациентов с эпилепсией связаны с выраженной деполяризацией мембран нейронов в очаге поражения. В нормальных условиях возбуждающая синаптическая активность жестко регулируется тормозными интернейронами; однако генетическая мутация, травма, аномальное развитие или ряд других отклонений нарушают эту регуляцию, что приводит к гипервозбудимости корковых сетей.
Противоэпилептические (противосудорожные) препараты применяют для профилактики припадков у пациентов с эпилепсией. В момент эпилептического припадка медикаментозная терапия не принесет результата. Лишь при эпилептическом статусе – серии повторяющихся клонико-тонических судорог, необходима противосудорожная терапия во время припадка. Правильно подобранная противосудорожная терапия обеспечивает адекватный контроль приступов примерно у двух третей пациентов. При разработке терапевтической стратегии предпочтительнее использовать один препарат, так как у пациентов меньше риск развития побочных эффектов, кроме того, противоэпилептические средства часто оказывают перекрестное действие на метаболизм другого препарата.
Противоэпилептические средства классифицируют по механизмам действия:
• ингибирование Na-зависимых потенциалов действия – фенитоин, карбамазепин, ламотриджин, топирамат, зонисамид, лакозамид;
• ингибирование потенциалозависимых Ca2+-каналов;
• блокирование глутаматергической передачи – фелбамат, перампанел ламотриджин;
• усиление ГАМК-ергической передачи – бензодиазепины и барбитураты;
• увеличение содержания ГАМК в синаптических структурах – вальпроевая кислота, габапентин, тиагабин;
• ингибирование кальциевых Т-типа каналов в таламических нейронах – этосуксимид и вальпроевая кислота.
Фенитоин (дифенилгидантоин), зарегистрированный в 1938 году, был сразу же признан прорывом в противосудорожной терапии, поскольку он подавлял судороги, не вызывая при этом седативного эффекта.
Фенитоин является эффективным противосудорожным средством в отношении тонико-клонических и парциальных припадков. Механизмом действия при терапевтических концентрациях в плазме является снижение устойчивой высокочастотной активности нейронов, вызванное обратимым связыванием фенитоина с инактивированными Na+-каналами. Фенитоин задерживает процесс восстановления нейронов – переключение натриевых каналов из рефрактерного инактивированного состояния «закрытый» в реагирующую на деполяризацию конфигурацию, которая необходима для повторной генерации потенциала действия. Связывание фенитоина с инактивированными Na+-каналами зависит от частоты и потенциала, поэтому оно становится сильнее по мере увеличения деполяризации нейронов и частоты возбуждения. Эти свойства идеально подходят для противосудорожной активности, поскольку высокочастотные нейрональные разряды характерны для судорожных расстройств. Этим объясняется слабое седативное действие блокаторов натриевых каналов. Среди побочных эффектов наиболее часто, у 10–30 % процентов пациентов, отмечается гиперплазия десен. Отмечают также атаксию, нистагм и дискоординацию движений.
Карбамазепин, подобно фенитоину, блокирует инактивированные потенциал-зависимые натриевые каналы, а также снижает ток ионов Ca2+ и Na+ через нейрональную мембрану. Метаболит карбамазепина, 10,11-эпоксикарбамазепин, также ограничивает устойчивые повторяющиеся импульсы в нейронах, что может способствовать проявлению противосудорожных свойств карбамазепина.
Ламотриджин ингибирует приток Na+ в быстро активирующиеся нейроны, задерживая восстановление Na+-каналов из инактивированного состояния. Также было показано, что препарат ингибирует синаптическое высвобождение глутамата из срезов коры головного мозга крыс. Ламотриджин одобрен для монотерапии у взрослых с парциальными припадками и в качестве дополнительной терапии у пациентов старше 2 лет с парциальными припадками, вторично генерализованными припадками и генерализованными припадками при синдроме Леннокса – Гасто.
Фелбамат эффективен при рефрактерных парциальных припадках и в качестве дополнительной терапии у детей при судорогах, связанных с синдромом Леннокса – Гасто, – заболеванием, устойчивым к большинству противоэпилептических препаратов. Однако фелбамат может вызывать апластическую анемию и острую печеночную недостаточность, поэтому он рекомендован только в случаях, когда эпилепсия настолько тяжелая, что риски его применения считаются приемлемыми. Фелбамат ингибирует реакции, вызванные NMDA, и усиливает реакции, вызванные ГАМК, в культивируемых нейронах. Этот двойной эффект на возбуждающую и тормозную систему в ЦНС определяет эффективность фелбамата.
Перампанел – препарат, одобренный для лечения парциальных припадков. Это неконкурентный ингибитор АМРА-рецептора, возбуждающего глутаматного рецептора. Сообщалось о серьезных психических побочных эффектах, а также головокружении и других побочных эффектах со стороны ЦНС.
ГАМК-ергические механизмы способствуют предрасположенности к судорогам, что было показано на многочисленных моделях эпилепсии у животных. Нарушение ГАМК-ергической функции может наблюдаться у крыс, мышей, песчанок и павианов, генетически предрасположенных к эпилепсии.
Показано, что концентрация ГАМК в спинномозговой жидкости снижена у пациентов с эпилепсией. Антагонисты ГАМК-рецепторов (бикукуллин, пикротоксин) являются сильнодействующими судорожными средствами, в то время как средства, усиливающие ГАМК-ергическую передачу в головном мозге, обладают противосудорожным действием.
Бензодиазепины. Большинство бензодиазепинов обладают противосудорожными свойствами, но этот класс препаратов используется преимущественно как седативные или анксиолитические средства.
Для лечения эпилепсии основными используемыми бензодиазепинами являются диазепам, клоназепам, клоразепат, мидазолам и лоразепам. Основная противосудорожная активность бензодиазепинов обусловлена усилением ГАМК-ергических влияний в головном мозге. Бензодиазепины не влияют непосредственно на ГАМК