а-А рецепторы, а действуют как положительные аллостерические модуляторы этих рецепторов, связываясь со специфическим сайтом бензодиазепинов. При связывании бензодиазепины в неседативных дозах увеличивают частоту активации рецепторов ГАМКа-А и связанного с этим открытия Cl--каналов. В более высоких дозах, подобных тем, которые назначаются для лечения острого эпилептического статуса, бензодиазепины могут снижать устойчивые высокочастотные импульсы в нейронах.
Барбитураты. Фенобарбитал – один из старейших, наиболее эффективных и доступных противосудорожных препаратов. Однако из-за его седативного эффекта и появления новых противоэпилептических средств использование фенобарбитала для лечения судорожных расстройств уменьшилось.
Примидон, близкий по химическому строению к фенобарбиталу барбитурат, проявляет более выраженную противосудорожную активность, но используется нечасто.
Барбитураты являются депрессантами ЦНС и оказывают выраженное ингибирующее действие на повторяющуюся активность нейронов в путях ЦНС. Они усиливают связывание ГАМК с постсинаптическим ГАМК-А рецепторами и увеличивают время открытия ГАМК-активируемых Cl--каналов. Барбитураты также могут активировать каналы Cl– независимо от ГАМК. Угнетение возбуждающего действия глутамата (возможно, каинатных и АМРА-рецепторов) также может быть основным противоэпилептическим механизмом. Другие механизмы, похоже, играют меньшую роль. Барбитураты блокируют трансклеточный транспорт Na+ и K+, что может объяснить их мембраностабилизирующие свойства. Подобно фенитоину, барбитураты нарушают функцию Са2+-каналов и ингибируют поступление Са2+ в пресинаптические нервные окончания.
Фенобарбитал эффективен в отношении различных форм генерализованных тонико-клонических и фокальных припадков. Примидон используется при генерализованных и фокальных припадках, особенно резистентных к другим препаратам.
Вальпроевая кислота представляет собой простую карбоновую кислоту с разветвленной цепью, благодаря нескольким механизмам действия обладает широким спектром противоэпилептического действия.
Подобно фенитоину и карбамазепину, вальпроевая кислота снижает устойчивую высокочастотную активность нейронов путем стабилизации неактивного состояния потенциал-зависимых Na+-каналов. Предполагается, что вальпроевая кислота связывает другой участок на канале Na+, чем фенитоин, но конечный результат аналогичен. Вальпроевая кислота – слабый ингибитор ГАМК-трансаминазы, первого фермента катаболического пути ГАМК, и более мощным ингибитором следующего фермента – янтарной полуальдегиддегидрогеназы. Вальпроевая кислота также может увеличить уровень ГАМК в мозге путем стимуляции декарбоксилазы глутаминовой кислоты, основного синтетического фермента ГАМК. Вальпроевая кислота эффективна при абсансах за счет ингибирования кальциевых каналов Т-типа, что, подобно этосуксимиду, снижает содержание Са2+ в нейронах. Помимо судорог, вальпроевая кислота одобрена для лечения биполярного расстройства, а ее форма пролонгированного действия дивалпроекс одобрена для профилактики мигрени.
Этосуксимид используется для лечения абсансов у детей. Механизм действия этосуксимида точно не установлен, однако его введение приводит к дозозависимому ингибированию низкопороговых токов Са2+ в кальциевые каналы Т-типа. Низкопороговые токи Са2+ являются важным фактором поведения нейронов таламуса, а таламус, как известно, играет важную роль в генерации спайк-волновых ритмов частотой 3 Гц, которые характеризуют абсансы. Этосуксимид предотвращает абсансы примерно у 50 % пациентов и снижает их частоту еще у 40–45 %. В результате он является препаратом выбора при фармакологическом лечении абсансов. Однако он неэффективен в отношении тонико-клинических судорог.
Габапентин связывается с α2δ-субъединицей кальциевого канала L-типа, что приводит к ингибированию в нейронах деполяризующих токов. Габапентин эффективен при фокальных судорогах, в том числе со вторичной генерализацией. Кроме того, в виду того, что субъединица α2δ кальциевых каналов присутствует в периферических нервах, это позволяет использовать габапентин при хронической боли.
Противопаркинсонические средства
…Ты чего дрожишь, милейший?
Лорд Сей: Дрожу я от недуга, не от страха.
Болезнь Паркинсона (БП) – распространенное нейродегенеративное заболевание, патофизиологической основой которого является гибель дофаминергических нейронов в области компактной части (pars compacta) черной субстанции. Это приводит к классическим двигательным симптомам паркинсонизма: брадикинезии, мышечной ригидности и тремору покоя. В головном мозге существует значительный резерв дофаминергических нейронов, потому симптомы заболевания часто не проявляются до тех пор, пока около 60–80 % дофаминергических нейронов не дегенерируют. Хотя точный механизм, ответственный за гибель клеток, неизвестен, возраст является единственным наиболее постоянным фактором риска. Как следствие, пациенты с БП, как правило, пожилые, и распространенность среди лиц старше 65 лет составляет примерно 1 %. БП вызывает нарушения функции не только экстрапирамидной нервной системы – это полисистемное неврологическое расстройство, вызывающее инвалидизирующие моторные, нейропсихиатрические и вегетативные дисфункции.
Болезнь Паркинсона развивается как дисбаланс между дофаминергическими и холинергическими функциями в ЦНС. Основными путями терапии БП является восстановление баланса между дофаминергическим и холинергическим влиянием.
Рис. 17. Основой патогенеза болезни Паркинсона является деградация дофаминергических нейронов в черной субстанции головного мозга, что приводит к дисбалансу между дофаминергической и холинергической системами
ЛС, стимулирующие дофаминергическую передачу в головном мозге:
• предшественники дофамина – леводопа (применяется в комбинации с ингибиторами периферической ДОФА-декарбоксилазы), карбидопа, бенсеразид;
• агонисты дофаминовых рецепторов – апоморфин, ропинерол, ротиготин.
ЛС, блокирующие разрушение эндогенного дофамина:
• ингибиторы моноаминоксидазы B – селегилин;
• ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы – энтакапон, толкапон.
ЛС, ингибирующие холинергическую передачу в головном мозге
• тригексифенидил.
Поскольку преобладающая патофизиологическая причина БП – недостаток дофамина в черной субстанции, основным принципом терапии БП является увеличение содержания дофамина в ЦНС за счет введения его извне. Однако дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Это связано с его полярностью и гидрофильностью (не может проникнуть путем пассивной диффузии), и он не имеет специфического транспортера для облегченной диффузии или активного транспорта. В связи с этим назначают предшественник дофамина леводопу, который путем активного транспорта всасывается из ЖКТ и проникает через ГЭБ в ЦНС, где превращается в дофамин под действием фермента дофа-декарбоксилазы. Вместе с тем этот фермент присутствует в стенке кишечника и плазме крови, что приводит к превращению леводопы в дофамин в периферических тканях. Образующийся таким путем дофамин вызывает на периферии побочные эффекты, а кроме того, при этом сокращается пул леводопы, который мог бы проникнуть в мозг для синтеза эндогенного дофамина. В этой связи леводопа всегда назначается с ингибитором дофа-декарбоксилазы периферического действия (DDI) карбидопой или бенсеразидом (не проникающими через ГЭБ) для защиты леводопы от ферментативного разрушения и предотвращения периферических дофаминергических побочных эффектов, таких как тахикардия, аритмии, тошнота и рвота.
Другая группа ЛС, стимулирующих дофаминенергическую передачу, – агонисты дофаминовых рецепторов – непосредственно возбуждает дофаминовые рецепторы в неостриатуме. Неселективные агонисты D1- и D2-рецепторов – перголид, бромокриптин, прамипексол. Препараты этой группы проявляют большую активность в отношении дофаминовых D2-рецепторов (прамипексол стимулирует D2- и D3-рецепторы).
Перголид и бромокриптин относят к производным алкалоидов спорыньи.
Бромокриптин и перголид в основном применяют в сочетании с леводопой, когда не удается получить удовлетворительные результаты, а также в случае возникновения синдрома «включения/ выключения», при котором происходит быстрое восстановление симптомов болезни, связанное с флуктуацией эффективности используемых ЛС.
Прамипексол по эффективности превосходит бромокриптин. Препарат назначают как в виде монотерапии, так и в сочетании с леводопой. По продолжительности действия агонисты дофаминовых рецепторов превосходят леводопу.
Для повышения эффективности леводопы, помимо ингибиторов ДОФА-декарбоксилазы, одновременно с леводопой назначают энтакапон, ингибитор катехол-о-метилтрансферазы (КОМТ), фермента, разрушающего леводопу. Энтакапон не проникает через ГЭБ и снижает скорость метаболизма леводопы в периферических тканях, особенно в условиях компенсаторного повышения активности периферической КОМТ. В итоге поступление леводопы в ЦНС повышается. Блокада КОМТ позволяет снизить дозу леводопы. Полагают, что применение ингибиторов КОМТ уменьшает выраженность синдрома «включения/выключения».
Толкапон, подобно энтакапону, блокирует КОМТ, однако он проникает в мозг, уменьшая метаболизм дофамина в ЦНС.
Селегилин – селективный необратимый ингибитор моноаминоксидазы типа B. Он используется у пациентов с недавно диагностированной болезнью Паркинсона для увеличения содержания дофамина в нейронах за счет предотвращения их ферментативного разрушения МАО В. Это может замедлить прогрессирование клинических проявлений заболевания и отсрочить потребность в терапии леводопой. Селегилин также можно комбинировать с леводопой при прогрессирующем заболевании.