Тригексифенидил – центральный холиноблокатор, блокирует М1-холинорецепторы неостриатума, уменьшая симптомы паркинсонизма. Препарат оказывает умеренное противопаркинсоническое действие – преимущественно уменьшает тремор и мышечную ригидность, мало влияя на брадикинезию.
Таблица 15. ЛС против болезни Паркинсона
Вопрос
Мне непонятно: если в основе болезни Паркинсона лежит дефицит дофамина в мозге, почему его нельзя применять для лечения? Почему леводопу, из которой образуется дофамин, можно?
Дофамин является гидрофильным соединением, поэтому путем простой диффузии не всасывается из кишечника и не проникает через гематоэнцефалический барьер. Для леводопы в кишечнике и сосудах головного мозга есть специальный транспортер ароматических аминокислот, который переносит это ЛС соответственно из кишечника в кровь и из крови в мозг, где и образуется дофамин.
Анксиолитические средства
Ощущается это как червячок, который копошится внутри, вызывая беспокойство и напряжение. Этот червяк сцепился со мной. Нестрашный, просто ужасно назойливый. Он вызывает страх, причем неизвестно за что. Но словно что-то должно непременно случиться, прямо сейчас или чуть попозже. Но я не знаю, что именно. Какая-то беда произойдет, и я ничего не смогу сделать. И возникает страх умереть.
Психологические, поведенческие и физиологические реакции, характеризующие тревогу, могут принимать различные формы. Как правило, тревога сопровождается повышенной настороженностью, двигательным напряжением и вегетативной гиперактивностью. Тревога может возникать в результате пугающих обстоятельств, с которыми, возможно, придется иметь дело (ситуационная тревога) или быть вторичной по отношению к органическим заболеваниям. Несмотря на то что тревога имеет тенденцию к самоограничению, кратковременное применение седативных и снотворных средств может быть целесообразным лечением этого состояния.
Анксиолитические средства – это ЛС, которые воздействуют на ЦНС, уменьшая тревогу, улучшая сон или оказывая успокаивающее действие.
Бензодиазепины являются основным классом препаратов, подпадающих под эту категорию. Хотя существует более двадцати производных бензодиазепинов, только некоторые из них одобрены для лечения тревожных расстройств (алпразолам, клоназепам, диазепам и лоразепам) или панических расстройств (например, алпразолам). Бензодиазепины в основном используют для лечения генерализованного тревожного расстройства, социального тревожного расстройства и панического расстройства (см. главу «Снотворные средства»).
Показаниями для назначения бензодиазепинов являются тревожные состояния, неврозы, сопровождаемые чувством тревоги, опасности, беспокойства, напряжения, ухудшением сна, раздражительностью, а также соматическими нарушениями; смешанные тревожно-депрессивные состояния; невротические реактивно-депрессивные состояния, сопровождающиеся снижением настроения, потерей интереса к окружающему, беспокойством, потерей сна, снижением аппетита, соматическими нарушениями; тревожные состояния и невротические депрессии, развившиеся на фоне соматических заболеваний; панические расстройства.
Побочные эффекты со стороны ЦНС: сонливость, чувство усталости, головокружение, снижение способности к концентрации внимания, атаксия, дезориентация, неустойчивость походки, замедление психических и двигательных реакций, что ограничивает возможность управления транспортными средствами. В отдельных случаях возможны парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, спутанность сознания, психомоторное возбуждение, страх, суицидальные мысли). Основной проблемой при использовании бензодиазепинов является лекарственная зависимость, в связи с чем курс терапии должен быть максимально коротким.
Барбитураты – это более старый класс ЛС, которые также использовали по этим показаниям; однако барбитураты имеют узкий терапевтический индекс (диапазон доз от эффективных до проявления токсичности) и с большей вероятностью вызывают угнетение дыхания, кому и даже смерть, а потому редко используются по этим показаниям.
Буспирон обладает избирательным анксиолитическим действием, и его фармакологические характеристики отличаются от других анксиолитиков. Буспирон снимает тревогу, не вызывая заметного седативного, снотворного эффектов. В отличие от бензодиазепинов, препарат не обладает противосудорожными или миорелаксирующими свойствами. Буспирон не взаимодействует напрямую с ГАМК-ергическими системами. Он может проявлять свои анксиолитические эффекты, действуя как частичный агонист 5-HT1A-рецепторов головного мозга, но он также имеет сродство с дофаминовыми рецепторами D2 головного мозга. У пациентов, получавших буспирон, при резком прекращении приема препарата не наблюдается признаков синдрома отмены. В отличие от бензодиазепинов, анксиолитические эффекты буспирона проявляются через 3–4 недели, что делает препарат непригодным для лечения острых тревожных состояний. Буспирон вызывает меньше психомоторных нарушений, чем бензодиазепины, и не влияет на навыки вождения. Препарат не потенцирует действие обычных седативно-снотворных средств, этанола или трициклических антидепрессантов; и пожилые пациенты, по-видимому, не более чувствительны к его действиям. Побочные эффекты: могут возникать неспецифические боли в груди, тахикардия, учащенное сердцебиение, головокружение, нервозность, головная боль, шум в ушах, желудочно-кишечные расстройства, парестезии и дозозависимое сужение зрачков.
В качестве ЛС для лечения панических расстройств используют противосудорожные средства (габапентин и прегабалин), антидепрессанты (моклобемид, имипрамин, селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина, бета-адреноблокатор пропранолол).
Антидепрессанты
Гамлет: О, если б ты, моя тугая плоть,
Могла растаять, сгинуть, испариться!
О, если бы предвечный не занес
В грехи самоубийство! Боже! Боже!
Каким ничтожным, плоским и тупым
Мне кажется весь свет в своих стремленьях!
О мерзость! Как невыполотый сад,
Дай волю травам, зарастет бурьяном…
Депрессивное расстройство (депрессия) включает в себя депрессивное настроение, потерю чувства удовольствия, интереса к различным видам деятельности в течение длительного периода времени. Это состояние является распространенным психическим расстройством, во всем мире примерно 5 % взрослого населения страдают депрессией. Это может влиять на все аспекты жизни, включая отношения с семьей и обществом.
Считается, что нарушение обмена нейромедиаторов, особенно моноаминов, играют решающую роль в этиологии депрессии. Серотонин (5-НТ) широко распространен в нервной системе, и его дефицит может привести к депрессии, фобиям, тревоге и другим психическим расстройствам. У пациентов с депрессией могут быть низкие уровни 5-HT в мозге и измененные 5-HT-рецепторы, либо их функции, такие как регуляция в сторону повышения 5-HT2-рецепторов и понижения 5-HT1A-рецепторов. Существует три возможных механизма, ответственных за нарушение функции 5-HT1A при депрессии: социальная изоляция, снижающая 5-HT1-передачу, 5-HT2-рецепторы, ингибирующие 5-HT1-передачу, и гиперкортизолемия, ингибирующая нейромедиаторную функцию этих рецепторов. Эндогенные белки, такие как нейротрофический фактор головного мозга BDN и нейротрофин-3, связаны с развитием и функцией 5-HT-нейронов в головном мозге. Не исключено косвенное воздействие антидепрессантов на активность этих факторов.
В головном мозге дофамин (ДА) – доминирующий медиатор, который регулирует поведение и является предшественником адреналина и норадреналина. В многочисленных исследованиях на людях и животных показано, что депрессия и дофаминовая передача тесно связаны в ЦНС.
Глутамат является основным возбуждающим медиатором в ЦНС и способствует в головном мозге синаптической пластичности, когнитивной деятельности, мотивационному и эмоциональному поведению. Убедительные данные свидетельствуют о том, что депрессия связана с глутаматной системой. Исследователи обнаружили повышенный уровень глутамата в крови, спинномозговой жидкости и головном мозге пациентов с депрессией, а также нарушения структуры N-метил-D-аспартатного (NMDA) рецептора в головном мозге.
Гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси часто присутствует при психонейроэндокринологических исследованиях большой депрессии. Кроме того, воспалительные цитокины и эндогенные метаболиты участвуют в механизмах депрессии. Важно иметь в виду, что кишечный микробиом играет критическую роль при депрессии, влияя на ось кишечник – мозг.
Лечение депрессии комплексное, включает психологические методы и лекарственную терапию, основанную на применении антидепрессантов. Современные антидепрессанты изменяют уровни группы моноаминергических медиаторов в головном мозге. Известно, что некоторые медиаторы, такие как серотонин, норадреналин и дофамин, могут улучшать настроение и эмоции. Повышение уровня моноаминергической передачи, восстановление синаптической передачи в гиппокампе – это постепенный процесс, поэтому большинству людей может потребоваться прием антидепрессантов в течение двух-четырех недель, прежде чем они заметят какое-либо улучшение своих симптомов.
Классы антидепрессантов:
• трициклические антидепрессанты – амитриптилин, кломипрамин, имипрамин и нортриптилин;
• ингибиторы моноаминоксидазы – моклобемид, пирлиндол (пиразидол);
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – пароксетин, флуоксетин, сертралин, циталопрам и эсциталопрам;
• ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина – дулоксетин, венлафаксин и десвенлафаксин;