• атипичные антидепрессанты – тразодон, эскетамин.
Трициклические антидепрессанты (ТЦА) используют в течение многих лет. ТЦА конкурентно блокируют транспортную систему пресинаптических окончаний, обеспечивающую обратный нейрональный захват норадреналина, серотонина и дофамина, при этом медиаторы более продолжительное время находятся в синаптической щели, стимулируя постсинаптические рецепторы. ТЦА обычно не рекомендуются в качестве терапии первой линии при депрессии, поскольку они вызывают многочисленные побочные эффекты, связанные с М-холиноблокирующей и α-адреноблокирующей активностью, поэтому для них характерны такие побочные эффекты, как нарушение аккомодации, сухость во рту, тахикардия, запор, задержка мочеиспускания, снижение АД.
Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) моклобемид и пирлиндол обратимо избирательно блокируют МАО типа А, фермент, разрушающий норадреналин и серотонин. Это приводит к временному нарушению метаболизма и накоплению моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина) в пресинаптических окончаниях. Антидепрессивное действие ИМАО сопровождается психостимулирующим эффектом: улучшается настроение, увеличивается психическая и двигательная активность, повышается способность к концентрации внимания. ИМАО улучшают сон у больных, страдающих депрессиями с нарушениями сна. По эффективности при типичных эндогенных депрессиях несколько уступает трициклическим антидепрессантам. Клинический эффект ИМАО развивается к концу 1-й недели лечения, обычно уже в первые дни приема отмечается выраженное активирующее действие. Препарат этой группы – моклобемид – обладает гепатотоксичностью. Ингибиторы МАО, как правило, используют, если другие типы антидепрессантов неэффективны.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) относятся к наиболее часто назначаемому классу антидепрессантов. Механизм их действия связан с блокадой транспортеров пресинаптических окончаний, обеспечивающих обратный нейрональный захват серотонина. Эти ЛС более безопасны и обычно вызывают меньше побочных эффектов, чем другие типы антидепрессантов.
Пароксетин считается наиболее эффективным ингибитором обратного захвата серотонина из всех известных препаратов с подобным механизмом действия. Антидепрессивное действие препарата при его регулярном приеме развивается в среднем через 10–14 дней, в сравнении с трициклическими антидепрессантами оказывает менее выраженное М-холиноблокирующее действие и незначительный антигистаминный эффект. На фоне лечения пароксетином наблюдают уменьшение состояния тревоги, депрессии и расстройства сна. Показаниями для применения препарата считают тяжелые депрессивные расстройства. К побочным эффектам, характерным для пароксетина, относят тошноту, головную боль, кожный зуд, крайне редко – нарушение аккомодации, расширение зрачков, тахикардию.
Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) – дулоксетин, венлафаксин – были разработаны с целью создания более эффективных антидепрессантов. Однако в настоящее время нет доказательств того, что СИОЗСН имеют лучший клинический результат при лечении депрессии, чем СИОЗС. Одни пациенты лучше реагируют на СИОЗС, в то время как другие лучше реагируют на СИОЗСН.
Атипичные антидепрессанты. Их называют атипичными антидепрессантами, потому что они не вписываются ни в одну из категорий антидепрессантов.
Тразодон наряду с серотонинергическими действует на различные рецепторы, включая гистаминовые и адренергические, что отличает его от других антидепрессантов, действующих на узкий спектр медиаторов. В отличие от ряда других антидепрессантов, тразодон не вызывает сексуальных расстройств и нарушения сна.
Эскетамин представляет собой S-энантиомер кетамина (который является рацематом), более эффективный в отношении глутаматного рецептора NMDA. Относится к неселективным неконкурентным антагонистам NMDA-рецепторов, блокада которых приводит к усилению нейротрофических влияний и восстановлению синаптических функций, нарушение которых в гиппокампе характерно для депрессии. Устраняет симптомы депрессии в гораздо более короткие сроки, чем классические антидепрессанты, такие как, например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Так, при применении эскетамина значительная часть пациентов испытывала значительное улучшение уже через 4 ч. после приема.
Вопрос
Почему антидепрессанты начинают действовать через 2 недели после начала лечения?
Имеются убедительные данные, что при депрессии развивается дегенерация нейронов гипоталамуса, снижается их число, количество синаптических связей. Современные антидепрессанты вызывают регенерацию нейронов этой области, включая механизмы факторов роста. На восстановление цитоархитектоники гипоталамуса требуется время.
Таблица 16. Побочные эффекты антидепрессантов
Антипсихотические средства (нейролептики)
Рано утром, до восхода солнца к хозяйке пришли печники. Иван Дмитрич хорошо знал, что они пришли затем, чтобы перекладывать в кухне печь, но страх подсказал ему, что это полицейские, переодетые печниками. Он потихоньку вышел из квартиры и, охваченный ужасом, без шапки и сюртука, побежал по улице. За ним с лаем гнались собаки, кричал где-то позади мужик, в ушах свистел воздух, и Ивану Дмитричу казалось, что насилие всего мира скопилось за его спиной и гонится за ним. Его задержали, привели домой и послали хозяйку за доктором. Доктор Андрей Ефимыч, о котором речь впереди, прописал холодные примочки на голову и лавровишневые капли, грустно покачал головой и ушел, сказав хозяйке, что уж больше он не придет, потому что не следует мешать людям сходить с ума. Так как дома не на что было жить и лечиться, то скоро Ивана Дмитрича отправили в больницу и положили его там в палате для венерических больных. Он не спал по ночам, капризничал и беспокоил больных, и скоро, по распоряжению Андрея Ефимыча, был переведен в палату № 6. Через год в городе уже совершенно забыли про Ивана Дмитрича, и книги его, сваленные хозяйкой в сани под навесом, были растасканы мальчишками.
Антипсихотические средства (нейролептики) способны уменьшать выраженность симптомов психоза при различных состояниях, включая шизофрению, биполярное расстройство, психотическую депрессию, психозы, связанные с деменцией, и психозы, вызванные лекарственными препаратами. Антипсихотические средства также называют нейролептиками, потому что они подавляют двигательную активность и эмоциональное выражение.
Под термином «психоз» понимают разнообразные психические расстройства, характеризующиеся неспособностью отличать реальность от бреда (ложных убеждений), различные виды галлюцинаций, обычно слуховые или зрительные (иногда тактильные или обонятельные), грубо дезорганизованное мышление. Шизофрения представляет собой особый вид психоза, характеризующийся выраженным нарушением мышления и восприятия. Это наиболее распространенное психотическое расстройство, встречающееся примерно у 1 % населения и являющееся причиной примерно половины длительных госпитализаций в психиатрические учреждения. Вместе с тем следует иметь в виду, что психоз возникает и при других заболеваниях.
Существуют различные теории развития шизофрении. Считается, что это заболевание является расстройством развития нервной системы и предполагает наличие структурных и функциональных изменений в головном мозге у некоторых пациентов даже внутриутробно, или что они развиваются в детстве и подростковом возрасте. При этом заболевании рассматриваются нарушения функционирования дофаминергической, серотонинергической или глутаматергической систем головного мозга.
Для подбора эффективной терапии целесообразно выделить симптомы шизофрении «позитивные» (плюс к норме) – бред, галлюцинации – и «негативные» (дефицитарные по отношению к норме) – апатию, снижение мотивации, эмоциональную индифферентность, бедность речи, агедонию (снижение способности испытывать удовольствие), асоциальность.
Антипсихотические средства традиционно делят на нейролептики первого поколения (ранее известные как «типичные» нейролептики) и нейролептики второго поколения (ранее называемые «атипичными» нейролептиками). Вызываемые типичными нейролептиками экстрапирамидные побочные эффекты (т. е. острая дистония, акатизия, лекарственный паркинсонизм и поздняя дискинезия) привели к созданию препаратов второго поколения, которые в значительно меньшей степени вызывают экстрапирамидные расстройства. Эти различия, обусловленные их профилями рецепторов-мишеней, привели к тому, что нейролептики второго поколения были помечены как «атипичные».
Антипсихотические средства первого поколения являются антагонистами D2-дофаминовых рецепторов. Они вызывают развитие экстрапирамидных расстройств, таких как лекарственный паркинсонизм, акатизия и поздняя дискинезия, в связи с чем их называют типичными нейролептиками. Фенотиазины – хлорпромазин, трифлуоперазин, перфеназин; бутирофеноны – галоперидол; тиоксантены – тиотиксен, хлорпротиксен.
Антипсихотические средства второго поколения относятся к антагонистам серотониновых и D2-дофаминовых рецепторов и известны как атипичные нейролептики, так как вызывают экстрапирамидные расстройства в значительно меньшей степени, чем типичные нейролептики.
К ним относятся рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон, арипипразол, клозапин.
Антагонизм к D2-дофаминовым рецепторам в головном мозге является общим фармакодинамическим свойством всех антипсихотических средств; это привело к гипотезе о том, что шизофрения связана с нарушением регуляции дофаминергических связей с избыточной дофаминергической активностью в мезолимбическом пути (что приводит к положительным симптомам психоза) и снижением дофаминергической передачи сигналов в мезокортикальном пути (что приводит к негативным симптомам). Доказательства дофаминовой гипотезы исходят не только из эффективности антагонистов D2-реце