пторов, но также из эффектов агонистов этих рецепторов, таких как амфетамин, провоцирующих психоз, и эффектов препаратов, истощающих запасы дофамина в пресинаптических окончаниях, таких как резерпин, не уменьшающих психотические симптомы.
Показано, что антипсихотическое действие развивается, когда более 65 % D2-рецепторов полосатого тела мозга заняты ЛС, но дальнейшее увеличение уровня D2-блокады не связано с повышением антипсихотической эффективности; скорее, это приводит к возникновению экстрапирамидных побочных эффектов и гиперпролактинемии.
• Антипсихотическое действие – эффективно устраняют позитивную симптоматику психоза и практически не влияют на негативную симптоматику и когнитивные нарушения.
• Экстрапирамидные нарушения – лекарственный паркинсонизм, острая дистония, акатизия и поздняя дискинезия.
• Увеличивают секрецию пролактина – вызывают галакторею у женщин и гинекомастию у мужчин.
• Снижают секрецию гормона роста, вызывая и другие гормональные нарушения.
• Противорвотное действие
• При однократном приеме снижают тонус скелетной мускулатуры и двигательную активность.
• Понижают температуру тела, угнетая центр терморегуляции, увеличивая теплоотдачу за счет расширения кровеносных сосудов кожи.
• Потенцируют действие средств для наркоза, снотворных, наркотических анальгетиков, что используется для нейролептанальгезии.
• Атропиноподобное действие, обусловленное влиянием на вегетативную иннервацию.
• Гипотензия как результат адреноблокирующего влияния.
• Блокада периферических гистаминовых рецепторов
«Атипичные» нейролептики эффективны в отношении продуктивной симптоматики психозов и активны в отношении негативной симптоматики и когнитивных расстройств. Препараты этой группы в меньшей степени вызывают экстрапирамидные расстройства. Механизм антипсихотического действия атипичных нейролептиков до конца неясен. Для большинства этих нейролептиков (за исключением арипипразола, карипразина) характерна блокада D2-рецепторов. Не исключено, что антипсихотическое действие связано с блокадой серотониновых рецепторов подтипа 5НТ2А.
К наиболее частым побочным эффектам антипсихотических средств относят лекарственный паркинсонизм, неусидчивость (акатизия), позднюю дискинезию, сонливость, головокружение при смене положения, головную боль, затуманенное зрение, сухость во рту, запор, задержку мочи у пожилых пациентов, нарушения половой функции.
Вопрос
Все указанные побочные эффекты антипсихотических средств связаны с блокадой дофаминовых рецепторов?
Нет, для блокады дофаминергической передачи характерны лекарственный паркинсонизм, акатизия и дискинезия. Многие побочные эффекты антипсихотиков обусловлены М-холиноблокирующими свойствами (затуманенное зрение, сухость во рту, запор, задержка мочи у пожилых пациентов).
Лекарственные средства, влияющие на органы дыхания
Палочками я отмечала каждый приступ кашля, чтобы знать, сколько их было за день.
Заборчики делались все длиннее, а Сережа худел и бледнел.
Противокашлевые средства
Противокашлевые средства представляют собой гетерогенный класс соединений, которые ослабляют кашель посредством либо центрального, либо периферического механизма, либо их комбинации.
Кашель – защитный рефлекс, возникающий в ответ на раздражение слизистой оболочки дыхательных путей. Вызывается раздражением чувствительных рецепторов языкоглоточного и блуждающего нервов, иннервирующих слизистые оболочки нижней части глотки, гортани, трахеи и мелких дыхательных путей дыхательной системы. Затем рецепторы передают сигнал в кашлевой центр в головном мозге, который запускает рефлекторную двигательную реакцию, приводящую к сокращению мышц, закрывающих голосовую щель (голосовые связки), и сокращению мышц выдоха. Результатом является внезапное повышение внутригрудного давления с последующим расслаблением голосовых связок, что приводит к быстрому изгнанию воздуха.
Противокашлевые средства следует назначать только при сухом, раздражающем кашле, не связанном с выделением слизи. Подавление продуктивного кашля или кашля с выделением слизи, вызванного некоторыми респираторными заболеваниями, противокашлевыми средствами может быть опасным.
По механизму действия выделяют две группы противокашлевых средств.
• Противокашлевые препараты центрального действия: ненаркотического типа – глауцин, бутамират, декстрометорфан; наркотического типа – кодеин, гидрокодон.
• Противокашлевые препараты периферического действия – преноксдиазин.
Глауцин – противокашлевое средство центрального действия, алкалоид растения Мачек желтый (Glaucium flavum). В отличие от кодеина, не угнетает дыхательный центр, не снижает двигательную активность кишечника; при длительном применении не вызывает лекарственной зависимости и привыкания. Обладает адреноблокирующими свойствами, может вызвать понижение АД.
Бутамират. В ходе гидролиза в организме он образует два метатаболита (2-фенилмасляную кислоту и диэтиламиноэтоксиэтанол), обладающих противокашлевой активностью. Оказывает бронхолитическое и противовоспалительное действие.
Бутамирата цитрат оказывает противокашлевое действие, но ни химически, ни фармакологически не связан с опиоидными алкалоидами. Считается, что бутамирата цитрат является препаратом центрального действия, но точный механизм действия неизвестен. Оказывает неспецифическое антихолинергическое и бронхоспазмолитическое действие, улучшая дыхательную функцию.
Бутамират не вызывает толерантности или зависимости. Имеет широкий терапевтический индекс; он хорошо переносится в высоких дозах и подходит для облегчения кашля у детей и взрослых.
Декстрометорфан угнетает кашлевой центр в головном мозге, повышая порог кашлевого рефлекса. Точный механизм влияния на кашлевой центр не установлен. Декстрометорфан, например, является антагонистом N-метил-d-аспартата (NMDA), хотя неизвестно, какой вклад это действие вносит в противокашлевые эффекты. Очень высокие дозы декстрометорфана могут вызывать диссоциативные эффекты, подобные наблюдаемым при приеме фенциклидина, что связано с воздействием на NMDA-рецепторы.
Кодеин – алкалоид опия, по структуре метилморфин, обладает выраженным противокашлевым, а также анальгезирующим действием. Противокашлевый эффект кодеина обусловлен снижением возбудимости центра кашлевого рефлекса и дыхательного центра за счет стимуляции опиоидных рецепторов в продолговатом мозге. Является эффективным противокашлевым средством в более низких дозах, чем требуется для обезболивания. Поэтому некоторые из наиболее важных побочных эффектов кодеина, такие как угнетение дыхания, обычно не проявляются при противокашлевой дозе. При длительном применении вызывает запор, привыкание и лекарственную зависимость.
Преноксдиазин – противокашлевое средство периферического действия. Оказывает анестезирующее влияние на слизистую оболочку дыхательных путей и некоторое бронхолитическое действие. Не угнетает дыхание, не вызывает привыкания и лекарственной зависимости. При хронических бронхитах отмечено противовоспалительное действие преноксдиазина. Длительность противокашлевого эффекта – 3–4 ч.
Отхаркивающие и муколитические средства
Отхаркивающие средства действуют за счет увеличения объема секрета в дыхательных путях, что, в свою очередь, облегчает удаление мокроты из дыхательных путей. Обычно используемыми отхаркивающими средствами являются соли аммония, гвайфенезин, ипекакуана, термопсис и цитрат натрия. Механизм действия отхаркивающих средств связан с тем, что при приеме внутрь раздражение рецепторов желудка рефлекторно вызывает усиление секреции бронхиальных желез, что вызывает снижение вязкости мокроты и облегчает ее отхождение. В этой связи многие отхаркивающие средства также обладают рвотным действием за счет раздражения слизистой желудка.
Муколитические средства включают ацетилцистеин, карбоцистеин, бромгексин и ряд ферментных препаратов – дорназу альфа, трипсин, химотрипсин, рибонуклеазу.
Муколитики – препараты, относящиеся к классу мукоактивных средств. Они воздействуют на слизистый слой, выстилающий дыхательные пути. Секрет бронхиальных желез является первой линией защиты от патогенов. Его работа также влечет за собой защиту эпителия от раздражающих агентов, в нем находится набор белков, таких как иммуноглобулины, различные гликопротеины и даже некоторые антимикробные ферменты, такие как лизоцим. Полимерные гелеобразующие муцины в основном определяют биофизические свойства слизи. Этот слой очень хорошо защищает от бактерий благодаря ингибированию роста бактерий и предотвращению образования биопленки. Отхаркиваемый слизистый секрет называется мокротой.
N-ацетилцистеин содержит в структуре сульфгидрильные группы, которые разрывают дисульфидные связи гликопротеинов мокроты, вызывая их деполимеризацию, что приводит к снижению вязкости и адгезивности мокроты. Муциновые полимеры, определяющие вязкость мокроты, имеют в своей структуре остатки цистеина. Дисульфидные связи закрепляются на этих остатках, что приводит к сшиванию полимера. Свободная тиольная группа в структуре ацетилцистеина гидролизует дисульфидные связи, присоединенные к цистеиновым остаткам. Эта реакция нарушает трехмерную структуру мокроты. Наряду с отмеченным выше муколитическим действием N-ацетилцистеин также обладает противовоспалительными и антиоксидантными свойствами.
Ацетилцистеин (внутривенно)является антидотом при передозировке парацетамола и практически на 100 % эффективен в предотвращении повреждения печени, если его вводить в течение 8 часов после передозировки. Его эффективность в качестве специфического антидота при отравлении парацетамолом основана главным образом на способности стимулировать синтез глутатиона. Глутатион необходим в метаболизме NAPQI (токсичный метаболит парацетамола). Ацетилцистеин является предшественником цистеина, он гидролизуется внутриклеточно до цистеина, который пополняет запасы глутатиона. Ацетилцистеин также поставляет тиоловые группы, которые могут напрямую связываться с NAPQI в гепатоцитах и превращать в нетоксичный сульфат путем конъюгации. По истечении этого времени эффективность существенно падает, оставляя лишь очень ограниченный промежуток времени для успешного предотвращения серьезной гепатотоксичности.
Карбоцистеин благодаря муколитическому действию карбоцистеин значительно уменьшает вязкость мокроты, кашель, одышку и утомляемость. Кроме того, он предотвращает легочные инфекции, уменьшая накопление слизи в дыхательных путях. Он обладает противовоспалительной активностью in vitro, в некоторой степени продемонстрированным действием в отношении свободных радикалов. Увеличивает объем мокроты, вызывая таким образом дополнительный отхаркивающий эффект. Он безопасен и эффективен при бронхиальной астме, так как не раздражает дыхательные пути. Он может быть показан при обострении ХОБЛ благодаря способности значительно снижать бактериальную нагрузку в дыхательных путях таких пациентов.
Бромгексин – муколитическое средство, применяемое при различных респираторных заболеваниях, связанных с повышенной секрецией слизи. Он получен из растения Adhatoda vasica. Снижает вязкость бронхиального секрета за счет деполяризации содержащихся в нем кислых полисахаридов и стимуляции секреторных клеток слизистой оболочки бронхов, вырабатывающих секрет, содержащий нейтральные полисахариды.
Дорназа-альфа относится к ДНК-азам, обладает противовоспалительным и антибактериальным свойствами. Стойкий секрет, образующийся в дыхательных путях при муковисцидозе, частично возникает из-за гибели лейкоцитов, реагирующих на инфекцию и воспаление дыхательных путей. ДНК этих умирающих клеток способствует повышению вязкости секрета и является субстратом для деградации дорназой-альфа.
Средства для лечения бронхиальной астмы
… на его беду, Лугареция оставила на стуле у него в комнате одеяло, которым я пользовался вместо седла, когда ездил верхом. В середине ночи мы все вдруг проснулись от шума. Можно было подумать, что где-то душили целую свору ищеек. Еще не очнувшись от сна, мы сошлись в комнате Майкла и увидели, как он хрипит и задыхается, и по лицу его градом катится пот. Марго побежала греть чайник, Ларри отправился за коньяком, Лесли стал открывать окна, а мама снова уложила Майкла в постель и, так как он был теперь весь в холодном поту, заботливо накрыла его тем самым одеялом. К нашему удивлению, несмотря на все принятые меры, Майклу стало хуже. Пока он еще мог говорить, мы задавали ему вопросы об этом недуге и его причинах… Между приступами удушья Майкл объяснил нам, что у него аллергия только к трем вещам: пыльце сирени, кошкам и лошадям.
Бронхиальная астма (БА) характеризуется повторяющимися эпизодами обструкции дыхательных путей, которые проходят либо спонтанно, либо после приема лекарств, и обычно связаны с гиперреактивностью бронхов и признаками хронического воспаления дыхательных путей. БА представляет собой гетерогенную группу состояний, которые приводят к рецидивирующей обратимой бронхиальной обструкции. Хотя заболевание может начаться в любом возрасте, первые симптомы в большинстве случаев проявляются в детстве. БА имеет отчетливый генетический компонент, и по итогам полногеномных ассоциативных исследований выявлены вариации в нескольких генах, которые немного повышают риск заболевания. БА может быть связана с повышенной восприимчивостью к вирусным инфекциям. Пока нет проверенной стратегии профилактики; однако тот факт, что воздействие микробных продуктов в раннем возрасте, особенно в загородных условиях, по-видимому, защищает от астмы, дает надежду на то, что аналоги такого воздействия могут быть использованы для предотвращения заболевания. Генетические и иммунологические исследования указывают на дефектные реакции резидентных клеток легких, особенно связанных с эпителием слизистой оболочки, как на решающие элементы патогенеза астмы.
Астма гистологически характеризуется наличием хронического воспаления дыхательных путей. Бронхи утолщены за счет сочетания отека, гиперплазии гладких мышц бронхиальной стенки и увеличения размеров слизистых желез, связанных с дыхательными путями. В эозинофилах образуются кристаллические гранулы, называемые кристаллами Шарко-Лейдена. В мокроте наблюдаются спиралевидные слизистые пробки (спирали Куршмана).
Классическая аллергическая астма опосредуется иммуноглобулинами (IgE), вырабатываемыми в ответ на воздействие чужеродных белков, таких как от клещей домашней пыли, тараканов, перхоти животных, плесени и пыльцы. Кроме указанных аллергических триггеров астмы, выделяют и неаллергические, такие как вирусные инфекции, воздействие табачного дыма, холодного воздуха, физических упражнений. Указанные факторы вызывают каскад событий, ведущих к хроническому воспалению дыхательных путей. Астма непосредственно связана с иммунными реакциями Т-хелперов типа 2 (Th2), что типично для атопических состояний. Повышенные уровни клеток Th2 в дыхательных путях высвобождают специфические цитокины, включая интерлейкин (IL)-4, IL-5, IL-9 и IL-13, и способствуют эозинофильному воспалению, а также продукции иммуноглобулина E (IgE). Продукция IgE, в свою очередь, вызывает высвобождение медиаторов воспаления, таких как гистамин и цистеинил лейкотриены, которые вызывают бронхоспазм (сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей), отек и повышенную секрецию слизи.
Медиаторы и цитокины, высвобождаемые во время ранней фазы иммунного ответа на провоцирующий триггер, способствуют дальнейшему распространению воспалительной реакции (поздняя фаза астматического ответа), что приводит к прогрессирующему воспалению дыхательных путей и гиперреактивности бронхов. Со временем ремоделирование дыхательных путей, которое происходит при частых обострениях астмы, приводит к большему снижению функции легких и более тяжелой обструкции дыхательных путей.
Основной целью лечения астмы является достижение и поддержание контроля над заболеванием для предотвращения обострений (внезапного и/или прогрессирующего ухудшения симптомов астмы, которые часто требуют немедленной медицинской помощи и/или применения пероральной стероидной терапии) и снижения риска заболеваемости и смертности. Другими целями терапии являются минимизация частоты и тяжести симптомов астмы, снижение потребности в препаратах для облегчения симптомов, нормализация физической активности и улучшение функции легких, а также общего качества жизни.
Выделяют несколько групп ЛС, применяемых при бронхиальной астме.
Бронхолитические средства:
• средства, стимулирующие β2-адренорецепторы
• короткого действия – салбутамол, тербуталин, фенотерол;
• длительного действия – формотерол, салметерол;
• средства, блокирующие М-холинорецепторы – ипратропия бромид, тиотропий;
• метилксантины (спазмолитики миотропного действия) – теофиллин, теобромин.
Средства с противовоспалительным и противоаллергическим действием:
• препараты глюкокортикоидов – беклометазон, будесонид, флутиказон, мометазон;
• стабилизаторы мембран тучных клеток – кромоглициевая ислота, недокромил;
• антагонисты лейкотриеновых рецепторов – монтелукаст, зафирлукаст;
• препараты моноклональных антител к IgE – омализумаб;
• антагонисты ИЛ-5 для лечения эозинофильной астмы – меполизумаб, бенрализумаб.
Бронхолитики – это препараты, которые расширяют дыхательные пути, расслабляя гладкую мускулатуру бронхов. Они облегчают дыхание при бронхоспазме как при бронхиальной астме, так при других заболеваниях легких.
Бронхолитики включают бета2-агонисты короткого действия, такие как салбутамол, бета2-агонисты длительного действия (такие как салметерол, формотерол), антихолинергические средства (например, ипратропия бромид) и препараты миотропного действия (теофиллин).
Бронхолитики короткого действия используют для быстрого облегчения симптомов астмы, а бронхолитики длительного действия – регулярно для контроля симптомов астмы. Ингаляционные быстродействующие бета2-агонисты предпочтительны для купирования острых симптомов и должны назначаться всем пациентам с астмой. При связывании бета2-агониста с рецептором аденилатциклаза активируется посредством Gs белка, что приводит к повышению уровня клеточного цАМФ и активации протеинкиназы А. Действие этой киназы приводит к расслаблению гладких мышц бронхов двумя путями. Активация калиевых и инактивация кальциевых каналов приводит к снижению содержания ионизированного кальция. Снижение фосфорилирования миозина достигается за счет повышения активности фосфатазы легких цепей миозина.
Серьезной проблемой длительного применения β2-адреномиметиков является формирование толерантности. Она обусловлена снижением количества (down-регуляция) и чувствительности (десенситизация) β2-адренорецепторов бронхов к соответствующим агонистам.
Салбутамол используют ингаляционно для купирования приступов бронхиальной астмы, в том числе при обострении бронхиальной астмы тяжелого течения, предотвращения приступов бронхоспазма, связанных с воздействием аллергена или вызванных физической нагрузкой. После применения сальбутамола его действие развивается быстро, начало эффекта – через 5 минут, максимум – через 30–90 мин., продолжительность действия составляет 4–6 часов.
Побочные эффекты при использовании салбутамола: тахикардия, гипергликемия, гипокалиемия, тремор, головная боль, нечасто – ишемия миокарда, сильное сердцебиение (пальпитация), очень редко – аритмии, включая мерцательную аритмию, суправентрикулярную тахикардию и экстрасистолию. Возможны реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, крапивницу.
Фенотерол – селективный бета2-адреномиметик, при ингаляционном введении начинает действовать через несколько минут после введения, продолжительность действия – 3–5 часов. Действие усиливается при приеме β-адренергических средств, антихолинергических средств, ИМАО, ТЦА и производных ксантина (например, теофиллина)
Формотерол ингаляционно используется для предотвращения приступов астмы или хронической обструктивной болезни легких, но не для купирования уже начавшегося приступа. Оптимальным применением формотерола является профилактика бронхоспазма при физической нагрузке или при неизбежном контакте с установленным аллергеном. Продолжительность действия формотерола составляет 12 ч.
Холинергическая система в бронхах представлена М1-, М2– и М3-холинорецепторами. М1-рецепторы экспрессируются эпителиальными клетками, где они играют модулирующую роль в секреции электролитов и воды. М2-рецепторы экспрессируются нейронами, где они функционируют как ауторецепторы, ингибируя высвобождение ацетилхолина как из преганглионарных нервов, так и из окончаний парасимпатических нервов. М3-рецепторы, являются доминирующим подтипом рецепторов в регуляции секреции слизи из подслизистых желез и сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей. М3-рецепторы связаны с подсемейством Gq-белков, из которых Gαq экспрессируется в гладких мышцах дыхательных путей. Активация G-белка приводит к Gαq-опосредованной стимуляции фосфолипазы-C, которая вызывает превращение PIP2 в два вторичных мессенджера – инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3) и диацилглицерол (DAG). Затем IP3 диффундирует в цитозоль и увеличивает высвобождение Ca2+ из саркоплазматического ретикулума. Повышение свободного внутриклеточного Ca2+ затем увеличивает проводимость рианодиновых каналов, что в конечном счете приводит к значительному увеличению концентрации внутриклеточного Ca2+ и, как следствие, сокращению гладких мышц бронхов. Таким образом, мускариновые М3-рецепторы являются основной мишенью для бронхолитиков из группы М-холиноблокирующих средств.
Ипратропия бромид ингибирует М3-мускариновые рецепторы, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и бронходилатации за счет снижения влияния блуждающего нерва. Начало действия при ингаляционном применении обычно наступает через 15–30 мин. и длится от трех до пяти часов. Ипратропий более эффективен при купировании бронхоконстрикции, связанной с ХОБЛ, чем при бронхиальной астме.
Побочные эффекты: сухость во рту, запор, тахикардия, сердцебиение, аритмии, тошнота и рвота, головные боли, головокружение, мидриаз, повышение внутриглазного давления, задержка мочи.
Тиотропий – бронходилататор длительного действия, применяемый при лечении ХОБЛ и бронхиальной астмы. Тиотропий действует на все типы (М1 – М5) мускариновых рецепторов, но в дыхательных путях принципиально блокирующее влияние оказывает на М3-рецепторы, что вызывает расслабление гладкой мускулатуры и расширение бронхов. Бронхолитическое действие зависит от дозы и сохраняется в течение 24 ч. Значительная продолжительность действия обусловлена медленной диссоциацией тиотропия от М3-рецепторов. Побочные эффекты сходны с ипратропия бромидом и обозначаются термином «атропиноподобное» действие.
Для метилксантинов было предложено несколько механизмов действия, но ни один из них не принят окончательно. Показано, что в высоких концентрациях они ингибируют несколько типов фосфодиэстеразы (ФДЭ) in vitro, повышая концентрацию внутриклеточного цАМФ и, в некоторых тканях, цГМФ. Циклический АМФ регулирует многие клеточные функции, включая расслабление гладкой мускулатуры и снижение иммунной и воспалительной активности специфических клеток. Из различных идентифицированных изоформ ФДЭ ингибирование ФДЭ-3, по-видимому, больше всего связано с расслаблением гладкой мускулатуры дыхательных путей, а ингибирование ФДЭ-4 – с ингибированием высвобождения цитокинов и хемокинов, что снижает миграцию и активацию иммунных клеток. Другой предполагаемый механизм бронхолитического действия препаратов этого класса – ингибирование аденозиновых рецепторов на поверхности клеток. Третий предполагаемый механизм действия теофиллина – усиление деацетилирования гистонов. Бронходилатация, вызываемая метилксантинами, является основным терапевтическим действием при бронхиальной астме. Толерантность не развивается, но побочные эффекты, особенно со стороны ЦНС, ограничивают дозу метилксантинов. Помимо воздействия на гладкую мускулатуру дыхательных путей, эти средства ингибируют антиген-индуцированное высвобождение гистамина из легочной ткани.
Все метилксантины вызывают умеренную стимуляцию функции ЦНС и ослабление чувства утомления. Метилксантины оказывают положительное хронотропное и инотропное действие на сердце. Клиническое выражение этого влияния на сердечно-сосудистую систему имеет индивидуальные вариации. Потребление напитков, содержащих метилксантины, обычно вызывает легкую тахикардию, увеличение сердечного выброса, увеличение периферического сопротивления, что может потенциально незначительно повышать артериальное давление. Высокие дозы этих препаратов расслабляют сосуды за исключением сосудов головного мозга, где они вызывают их сокращение.
Теофиллин. Среди ксантинов наиболее эффективным бронхолитиком является теофиллин. Он устраняет обструкцию дыхательных путей при приступе астмы и уменьшает тяжесть симптомов у пациентов с хронической астмой. Однако высокая эффективность и безопасность других препаратов, особенно ингаляционных β2-агонистов и ингаляционных кортикостероидов, а также токсичность и необходимость мониторинга концентрации теофиллина в крови сделали его резервным препаратом при лечении бронхиальной астмы.
Глюкокортикостероиды (ГК) являются терапией первой линии для контроля воспаления дыхательных путей при астме. Они связываются с внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами, вызывая усиление экспрессии противовоспалительных генов и подавление активации провоспалительных генов, в частности, в астматических дыхательных путях.
ГК действуют через геномные и негеномные механизмы. Угнетение воспаления дыхательных путей в основном связано с геномным механизмом. Геномные механизмы обусловлены связыванием глюкокортикоидов с глюкокортикоидными рецепторами (ГР) в цитоплазме и транслокацией комплекса ГК/ГР в ядро. В ядре комплекс ГК/ГР модифицирует транскрипцию специфических генов за счет прямого связывания с ДНК или инактивации фактора транскрипции. Ингаляционные глюкокортикоиды подавляют воспаление в дыхательных путях, активируя противовоспалительные гены, отключая экспрессию воспалительных генов и ингибируя воспалительные клетки.
Негеномные действия опосредуются специфическим взаимодействием с мембраносвязанными или цитоплазматическими глюкокортикоидными рецепторами или неспецифическим взаимодействием с клеточной мембраной. При этом ГК усиливают передачу бета2-адренергических сигналов за счет увеличения экспрессии и функции бета2-рецепторов.
Краткосрочные эффекты ГК заключаются в снижении вазодилатации и проницаемости капилляров, а также в уменьшении миграции лейкоцитов в очаги воспаления. ГК, связывающиеся с ГР, опосредуют изменения в экспрессии генов, которые приводят к множественным последующим эффектам в течение нескольких часов или дней.
Глюкокортикоиды ингибируют апоптоз нейтрофилов; ингибируют фосфолипазу А2, что снижает образование производных арахидоновой кислоты (простагландинов и лейкотриенов); они ингибируют N-каппа B и другие воспалительные факторы транскрипции; они способствуют активизации противовоспалительных генов, таких как интерлейкин 10.
Меньшие дозы ГК оказывают противовоспалительное действие, а более высокие дозы – иммунодепрессивное. Высокие дозы глюкокортикоидов в течение длительного периода времени связываются с минералокортикоидными рецепторами, повышая уровень натрия и снижая уровень калия.
Применение ГК для лечения бронхиальной астмы показывает их эффективность в улучшении всех показателей контроля астмы: тяжести симптомов, тестов калибра дыхательных путей и реактивности бронхов, частоты обострений и качества жизни. Из-за тяжелых побочных эффектов при длительном применении пероральные и парентеральные кортикостероиды предназначены для пациентов, которым требуется неотложное лечение, т. е. тем, у кого не наступило адекватное улучшение при применении бронходилататоров или у которых наблюдается ухудшение симптомов, несмотря на поддерживающую терапию. Ингаляционное лечение – наиболее эффективный способ избежать системных побочных эффектов терапии кортикостероидами.
Беклометазон применяют главным образом для профилактики приступов бронхоспазма, он эффективен только при регулярном применении. Эффект развивается постепенно и достигает максимума на 5–7-е сутки от начала использования. Обладает выраженным противоаллергическим, противовоспалительным и противоотечным действием. Уменьшает эозинофильную инфильтрацию легочной ткани, снижает гиперреактивность бронхов, улучшает показатели функции внешнего дыхания, восстанавливает чувствительность бронхов к бронхолитическим средствам. Применяют 2–4 раза в сутки. Побочные эффекты: дисфония (изменение или охриплость голоса), чувство жжения в зеве и гортани, крайне редко – парадоксальный бронхоспазм. При длительном применении может развиться кандидамикоз ротовой полости и глотки.
Будесонид – кортикостероид, используемый для лечения бронихальной астмы, ХОБЛ, сенной лихорадки и других видов аллергии. По фармакологическим свойствам и применению сходен с беклометазоном, но имеет ряд отличий. Будесонид имеет более продолжительное действие, в связи с этим его применяют 1–2 раза в сутки.
Мометазон при ингаляционном применении обладает низкой биодоступностью (10 % у пациентов с бронхиальной астмой). Это обусловлено низким всасыванием с поверхности бронхов и высоким пресистемным метаболизмом. Фармакотерапевтическое действие при бронхиальной астме начинается через 24 ч. и нарастает постепенно, достигая максимума в течение 1–2 нед. Назначается обычно 1 раз в сутки, в вечернее время (доза и кратность применения могут увеличиваться при тяжелом течении заболевания). Помимо бронхиальной астмы, используется ингаляционно при ХОБЛ, интраназально при аллергическом рините и полипозе носовой полости.
Кромоглициевая кислота (кромогликат или кромолин натрия) – синтетическое соединение, ингибирует вызванные антигенами бронхоспазмы и используется для лечения бронхиальной астмы и аллергического ринита. Является противовоспалительным средством, предотвращает активацию и дегрануляцию тучных клеток и выделение гистамина путем ингибирования в клетке транспорта хлоридов и протеинкиназы С. Кромоглициевая кислота также может ингибировать хемотаксис нейтрофилов и NADPH-оксидазу нейтрофилов, индуцированную свободными радикалами.
Клинически кромолин неэффективен при лечении острых приступов астмы, включая астматический статус. Он действует исключительно как профилактическое средство при лечении хронических симптомов бронхиальной астмы. Максимальная эффективность достигается после 4 недель лечения.
Недокромил по свойствам сходен с кромоглициевой кислотой, но имеет отличную химическую структуру. Применяют ингаляционно, в системный кровоток всасывается 8–17 % вещества. Используют как средство профилактики бронхоспазма при бронхиальной астме.
Основным показанием к применению антагонистов лейкотриеновых рецепторов является лечение хронической астмы. Лейкотриены синтезируются из арахидоновой кислоты под действием 5-липоксигеназы во многих воспалительных клетках дыхательных путей. Арахидоновая кислота высвобождается из фосфолипидов клеточной мембраны в основном с помощью фосфолипазы А2. Циклооксигеназный путь вырабатывает тромбоксан и простагландины из арахидоновой кислоты. Кортикостероиды ингибируют фосфолипазу А2 и последующий синтез эйкозаноидных медиаторов воспаления, включая как простагландины, так и лейкотриены. Нестероидные противовоспалительные препараты, такие как аспирин, ингибируют циклооксигеназу.
Зилеутон ингибирует 5-липоксигеназу.
Монтелукаст, зафирлукаст – антагонисты цистеинил-лейкотриеновых рецепторов. Показания к их применению – профилактика и длительное лечение астмы, предотвращение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, и облегчение симптомов аллергического ринита. Лейкотриены являются эйкозаноидными медиаторами воспаления, производными арахидоновой кислоты. Существует две группы лейкотриенов: одна с аминокислотными остатками, а другая – без них. Цистеиниллейкотриены (LTC4, LTD4 и LTE4) связываются с цистеиниллейкотриеновыми рецепторами (CysLT1 и CysLT2), что приводит к бронхоспазму, повышению сосудистой проницаемости, рекрутированию эозинофилов и хроническому воспалению. Доказано, что эозинофилы служат основным источником цистеинил лейкотриенов, а цистеинил лейкотриены очень важны для рекрутирования эозинофилов.
Омализумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG1/к, которое связывается с c-фрагментом иммуноглобулина IgE. Таким образом, он ингибирует основной медиатор пути реакции I типа. Связывая свободные молекулы IgE в кровотоке, он ингибирует активацию тучных клеток и базофилов. В результате количество рецепторов IgE на поверхности этих клеток со временем снижается, что считается критическим компонентом клинической эффективности препарата. Омализумаб также ингибирует связывание IgE с низкоаффинным рецептором IgE (fcεRI). Омализумаб используется при тяжелой аллергической астме и при хронической крапивнице. Препарат безопасен для длительного применения в отношении онкологической безопасности и может безопасно использоваться во время беременности и при лечении детей.
Эозинофильная астма признана важным подфенотипом астмы на основании картины воспалительного клеточного инфильтрата в дыхательных путях. При эозинофильной астме количество эозинофилов увеличивается в крови, легочной ткани и мокроте, выделяемой из дыхательных путей. Эозинофилы накапливаются в очагах аллергического воспаления, способствуют развитию бронхиальной астмы. Они высвобождают ряд медиаторов, в том числе специфические гранулярные белки, такие как главный основной белок (MBP), радикальные формы кислорода, цитокины, такие как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и интерлейкин IL-8, и липидные медиаторы, такие как цистеинил лейкотриены (CysLT). Эозинофильная астма может быть связана с повышенной тяжестью астмы, атопией, поздним началом заболевания и резистентностью к стероидам.
Интерлейкин 5 (IL-5) играет центральную патогенную роль в дифференцировке, рекрутировании, выживании и дегрануляции эозинофилов. Следовательно, IL-5 является мишенью для дополнительной биологической терапии, основанной либо на ингибировании IL-5 (меполизумаб), либо на блокаде его рецептора (бенрализумаб).
Биологическим препаратом для лечения эозинофильной бронхиальной астмы является меполизумаб, антитело, связывающее IL-5 и предотвращающее его взаимодействие с рецептором IL-5 на эозинофилах. Эта блокада сигнала IL-5 снижает популяцию эозинофилов у пациентов с эозинофильной астмой, что приводит к клиническому улучшению.
Бенрализумаб представляет собой моноклональное антитело, нацеленное на α-субъединицу рецептора IL-5. Рандомизированные клинические исследования показали эффективность и безопасность препарата у пациентов с тяжелой астмой и повышенным уровнем эозинофилов.