Наиболее частые побочные эффекты лидокаина, как и других местных анестетиков, носят неврологический характер: парестезии, тремор, тошнота центрального происхождения, головокружение, нарушения слуха, невнятная речь и судороги. Это чаще всего происходит у пожилых или других уязвимых пациентов или при слишком быстром болюсном введении препарата.
Фенитоин редко используют как противоаритмическое средство, в основном при аритмиях, вызванных сердечными гликозидами.
Применяется как противоэпилептическое средство. Его характерным побочным эффектом является гиперпластический гингивит.
Класс IС – флекаинид, пропафенон
Отличительной особенностью действия этих ЛС является резко выраженное (максимальное среди всех представителей I класса) угнетение фазы 0 в тканях с «быстрым ответом» (рабочие кардиомиоциты предсердий и желудочков, система Гиса – Пуркинье) в отсутствие выраженного влияния на длительность их потенциала действия. Вследствие этого значительно замедляется проведение электрического импульса в системе Гиса – Пуркинье, миокарде предсердий и желудочков, при том что продолжительность рефрактерных периодов этих тканей практически не изменяется. Кроме того, ЛС этого класса блокируют кальциевые каналы, т. е. замедляют деполяризацию и скорость проведения в тканях с «медленным ответом», какими являются СА- и АВ-узлы, при этом существенно угнетаются возбудимость и автоматизм.
ЛС этой группы используют для лечения пароксизмальной фибрилляции предсердий, предотвращения предсердных и желудочковых тахиаритмий.
Пропафенон используется для лечения желудочковых тахисистолий.
Класс II – бета-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы устраняют влияние симпатической нервной системы на бета1-рецепторы сердца. Антиаритмическое действие бета-блокаторов является результатом снижения активности СА-узла, замедления проводимости по АВ-узлу и рефрактерность. В результате 4-я фаза сердечного цикла удлиняется.
Бета-адреноблокаторы подразделяются на неселективные (пропранолол), блокирующие не только бета1-рецепторы сердца, но и бета2-адренорецепторы бронхов, и кардиоселективные (атенолол, бисопролол, метопролол).
Антиаритмические ЛС II класса показаны при фибрилляции и трепетании предсердий, суправентрикулярных тахиаритмиях, желудочковых аритмиях.
Побочные действия. Бета-адреноблокаторы могут вызвать брадикардию, гипотензию, сердечную недостаточность, бронхоспазм, нарушения углеводного обмена, гиперлипидемию, задержку жидкости.
Класс III – блокаторы калиевых каналов
Этот класс антиаритмических средств включает амиодарон, дронедарон, соталол, ибутилид. Основной механизм действия – блокада калиевых каналов, что приводит к удлинению реполяризации. Кроме того, некоторые представители этого класса могут блокировать натриевые, кальциевые каналы (амиодарон), а также адренергические рецепторы (амиодарон, соталол).
Эти ЛС применяют при предсердных и желудочковых аритмиях. Вследствие того, что ЛС этого класса удлиняют интервал QТ, возможно возникновение аритмий по типу «пируэт» (torsades de pointes).
Амиодарон – антиаритмический препарат III класса, показанный для лечения рецидивирующей гемодинамически нестабильной желудочковой тахикардии и рецидивирующей фибрилляции желудочков. Он блокирует токи калия, вызывающие реполяризацию сердечной мышцы во время третьей фазы потенциала действия сердца. В результате амиодарон увеличивает продолжительность потенциала действия, а также эффективный рефрактерный период сердечных клеток (миоцитов). Следовательно, снижается возбудимость клеток сердечной мышцы, что предотвращает и лечит нарушения сердечного ритма.
В отличие от других представителей класса антиаритмических препаратов III класса, амиодарон влияет также на бета-адренорецепторы, натриевые и кальциевые каналы. Эти действия иногда могут приводить к нежелательным эффектам, таким как гипотензия, брадикардия и желудочковая тахикардия типа «пируэт». Наконец, было обнаружено, что амиодарон связывается с рецепторами щитовидной железы из-за содержания в нем йода, что приводит к индуцированному амиодароном гипотиреозу или тиреотоксикозу.
Показания для назначения амиодарона: лечение и профилактика пароксизмальных нарушений ритма: угрожающие жизни желудочковые аритмии (в том числе желудочковая тахикардия), профилактика фибрилляции желудочков (в том числе после кардиоверсии), суправентрикулярные аритмии, в том числе пароксизм мерцания и трепетания предсердий; предсердная и желудочковая экстрасистолия; аритмии на фоне коронарной недостаточности или хронической сердечной недостаточности, парасистолия, желудочковые аритмии у больных с миокардитом Шагаса.
Побочные действия: синусовая брадикардия (рефрактерная к М-холиноблокаторам), AВ-блокада, при длительном применении – прогрессирование хронической сердечной недостаточности, желудочковая аритмия типа «пируэт», развитие гипо- или гипертиреоидизма, кашель, одышка, интерстициальная пневмония или альвеолит, фиброз легких, при длительном применении – периферическая нейропатия, тремор, нарушение памяти, сна, экстрапирамидные проявления, атаксия, неврит зрительного нерва, отложение липофусцина в эпителии роговицы (если отложения значительные и частично заполняют зрачок, возникают жалобы на светящиеся точки или пелену перед глазами при ярком свете), микроотслойка сетчатки.
Дронедарон – антиаритмический препарат класса III, который восстанавливает нормальный синусовый ритм у пациентов с пароксизмальной или персистирующей мерцательной аритмией. Подобно амиодарону, дронедарон представляет собой блокатор натриевых, калиевых и кальциевых ионных каналов и ингибирует β-адренорецепторы.
Соталол показан для лечения угрожающих жизни желудочковых аритмий и поддержания нормального синусового ритма у пациентов с фибрилляцией или трепетанием предсердий. Соталол является конкурентным ингибитором быстрых калиевых каналов. Это ингибирование удлиняет продолжительность потенциалов действия и рефрактерный период в предсердиях и желудочках. L-соталол обладает также блокирующей активностью в отношении бета-адренергических рецепторов, что еще больше продлевает потенциалы действия.
Ибутилид – антиаритмический препарат III класса, применяемый для коррекции мерцательной аритмии и трепетания предсердий, который можно рассматривать как альтернативу кардиоверсии. Ибутилид удлиняет продолжительность потенциала действия и увеличивает как предсердную, так и желудочковую рефрактерность.
Класс IV – недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (БКК)
Антиаритмические свойства БКК связаны с их способностью подавлять возбуждение аберрантных участков водителя ритма в сердце и их способностью снижать скорость проводимости и продлевать реполяризацию, особенно в атриовентрикулярном узле. Это воздействие на атриовентрикулярный узел помогает блокировать механизмы re-entry, что может вызвать наджелудочковую тахикардию.
«Недигидропиридиновые» БКК включают верапамил (класс фенилалкиламинов) и дилтиазем (класс бензотиазепинов). Верапамил относительно селективен в отношении миокарда и менее эффективен в качестве системного сосудорасширяющего средства. Он эффективен при лечении стенокардии (за счет снижения потребности миокарда в кислороде и купирования спазма коронарных сосудов) и аритмии. Дилтиазем занимает промежуточное положение между верапамилом и дигидропиридинами по своей селективности в отношении кальциевых каналов сосудов. Обладая как влиянием на синусовый узел, так и сосудорасширяющим действием, дилтиазем может снижать артериальное давление, не вызывая рефлекторной стимуляции сердца, типичной для дигидропиридинов.
Побочные действия. Кардиоселективные «недигидропиридиновые» БКК могут вызывать чрезмерную брадикардию, нарушение проводимости (например, блокаду атриовентрикулярного узла) и снижение сократительной способности сердца. Таким образом, пациентам с ранее существовавшей брадикардией, дефектами проводимости или сердечной недостаточностью, вызванной систолической дисфункцией, не следует назначать кардиоселективные недигидропиридины. БКК, особенно «недигидропиридиновые», не следует назначать пациентам, принимающим бета-блокаторы, поскольку бета-блокаторы также угнетают электрическую и механическую активность сердца, и поэтому добавление БКК усиливает эффекты бета-блокаторов.
Лекарственные средства для лечения сердечной недостаточности
Уильям Уитеринг однажды встретил свою пациентку с тяжелой сердечной недостаточностью, которую длительное время лечил без особого успеха, в отличном физическом состоянии прогуливающейся по рынку. Он спросил, как ей удалось этого достичь? Пациентка ответила, что принимает травяной сбор от отеков. У. Уитеринг определил, что действующим началом этого сбора является наперстянка. Его первый опыт применения этого лекарственного растения оказался успешным, Уитеринг сообщил о выздоровлении больной с выраженными отеками. До этого наперстянка применялась в официальной медицине с середины XVI в. только в качестве рвотного средства. Десятилетнее изучение фармакотерапевтических свойств наперстянки Уитеринг завершил публикацией знаменитой монографии в 1785 г. «Трактат о наперстянке и некоторых возможностях ее применения в медицине», где подробно изложены показания (при определенных формах отеков; он уже был близок к пониманию того, что это отеки, вызванные сердечной недостаточностью) и противопоказания к ее применению, способ введения и дозировка (ему удалось стандартизовать препараты листьев наперстянки). С этого началось более широкое ее применение в медицине. В то же время, наблюдая и анализируя побочное действие наперстянки, Уитеринг писал: «Нет ничего удивительного в том, что больные отказываются принимать такое лекарство, а врачи боятся его выписывать».
Сердечная недостаточность может быть определена как неспособность сердца обеспечить адекватный сердечный выброс и доставку кислорода для удовлетворения метаболических потребностей организма.
Наиболее частой причиной сердечной недостаточности является ишемическая болезнь сердца (ИБС). ИБС снижает коронарный кровоток и доставку кислорода к миокарду. Это приводит к гипоксии миокарда и нарушению его функции. Другой распространенной причиной сердечной недостаточности является инфаркт миокарда, который является исходом ИБС. Инфарктная ткань не поддерживает насосную функцию миокарда, поэтому общая работа сердца снижается. Кроме того, неинфарктные области должны компенсировать потерю функции, что приводит к недостаточности неинфарктного миокарда. Пороки клапанов увеличивают нагрузку на миокард, что впоследствии приводит к декомпенсации. Идиопатические, бактериальные или вирусные кардиомиопатии также могут привести к сердечной недостаточности. Миокардит повреждает сердце и может привести к нарушению его функции.
У здорового человека перегрузка крови в желудочках по закону Франка – Старлинга вызывает увеличение мышечного сокращения, что приводит к увеличению сердечного выброса. Однако при сердечной недостаточности этот механизм выходит из строя из-за ослабления сердечной мышцы, что приводит к неспособности сердца перекачивать достаточное количество крови. Чтобы компенсировать снижение сердечного выброса, частота сердечных сокращений увеличивается. Это ухудшает ситуацию, поскольку приводит к увеличению работы сердца и требует большего кровоснабжения. В норме сердце должно иметь возможность справляться с нормальными метаболическими потребностями, а также с повышенными нагрузками, например во время физических упражнений. При сердечной недостаточности этот резерв снижен. Ударный объем уменьшается, по мере того как развивается сердечная недостаточность.
Со временем сердце начинает увеличиваться. Этот процесс называется гипертрофией. Первоначально волокна сердечной мышцы увеличиваются в размерах, чтобы улучшить сократительную способность, но со временем они становятся слишком жесткими и неподатливыми, чтобы приносить какую-либо пользу. Давление крови в артериях падает, и приток крови к почкам уменьшается, гипоксия является сигналом для активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Стимуляция РААС приводит к повышению концентрации ренина, ангиотензина II и альдостерона в плазме. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором почечной (эфферентных артериол) и системной циркуляции и способствует высвобождению альдостерона. Это приводит к задержке натрия и воды и увеличению экскреции калия. Кроме того, ангиотензин II оказывает важное влияние на кардиомиоциты и может способствовать эндотелиальной дисфункции, которая характерна для хронической сердечной недостаточности.
Симпатическая нервная система активируется при сердечной недостаточности через барорецепторы низкого и высокого давления в качестве раннего компенсаторного механизма, который обеспечивает инотропную поддержку и поддерживает сердечный выброс. Однако хроническая симпатическая активация оказывает кардиотоксическое действие.
Предсердный натрийуретический пептид (ANP) высвобождается из предсердий в ответ на растяжение предсердий кровью, которую ослабленные желудочки не успевают перекачать, что приводит к натрийурезу и вазодилатации. У человека мозговой натрийуретический пептид также высвобождается в сердце, преимущественно в желудочках, и его действие сходно с действием предсердного натрийуретического пептида.
Таким образом, при тяжелой хронической сердечной недостаточности повышены концентрации ренина, ангиотензина II, альдостерона, норадреналина и предсердного натрийуретического пептида. Концентрация различных нейроэндокринных маркеров в плазме коррелирует как с тяжестью сердечной недостаточности, так и с долгосрочным прогнозом. Указанные факторы увеличивают содержание ионов натрия и воды, что приводит к возрастанию объема циркулирующей крови. Этот фактор еще больше повышает нагрузку на сердце, вызывая возникновение патологического круга, при котором чередующиеся факторы вызывают прогрессирование сердечной недостаточности. Длительный венозный застой, приводящий к экстравазации жидкости в интерстициальное пространство, провоцирует увеличение внутрисосудистого объема, появляются признаки застоя, такие как увеличение массы тела, одышка и генерализованные отеки.
Лекарственные средства, применяемые при сердечной недостаточности
• Кардиотонические средства
• Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
• Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА)
• Антагонисты альдостерона
• Бета-адреноблокаторы
• Ингибитор рецепторов ангиотензина/неприлизина (ИРАН)
• Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (ИНГК-2)
В случае длительной или хронической сердечной недостаточности лечение направлено на предотвращение обострений сердечной недостаточности и уменьшение симптомов заболевания.
При острой сердечной недостаточности можно использовать высокоэффективные диуретики для уменьшения отека и облегчения недостаточности, например фуросемид. При хронической сердечной недостаточности могут быть назначены фуросемид, этакриновая кислота или другие мочегонные, такие как гидрохлоротиазид.
Кардиотонические средства ограниченно используют в терапии ХСН, но исторически это была первая группа ЛС для лечения ХСН, поэтому они открывают раздел лекарственной терапии ХСН.
Сердечные гликозиды (дигоксин, ланатозид Ц) оказывают положительное инотропное действие, т. е. устраняют основную причину развития сердечной недостаточности. Мишенью сердечных гликозидов в кардиомиоците является транспортный фермент – магнийзависимая К+/Na+-АТФаза, которая осуществляет активный обменный транспорт (антипорт) Na+ и К+ в соотношении 3:2 (Na+ выводится из кардиомиоцита, а К+ активно транспортируется в кардиомиоцит). Сердечные гликозиды связываются с тиоловыми группами альфа-субъединицы К+-, Na+-АТФазы, нарушая ее транспортную функцию. В результате внутриклеточная концентрация ионов натрия повышается, а ионов калия – снижается. Увеличение концентрации Na+ в кардиомиоцитах вызывает деполяризацию мембран кардиомиоцитов и приводит к открытию потенциал-зависимых кальциевых каналов, повышая концентрацию внутриклеточного кальция. Наряду с этим нарушается функция Na+/Са2+-антипорта, который в норме обменивает ионы кальция на ионы натрия. При повышении концентрации ионов натрия в цитоплазме транспортной системе труднее закачивать их дополнительно для обмена на ионы кальция, в результате в клетке увеличивается концентрация ионов кальция. Это приводит к высвобождению дополнительного количества ионов кальция из саркоплазматического ретикулума. Ионы кальция блокируют тропомиозин, ингибитор взаимодействия актина и миозина. За счет этого увеличивается ассоциация актина и миозина и повышается сила сердечных сокращений. Положительный инотропный эффект приводит к усилению и укорочению систолы, в результате чего увеличивается сердечный выброс.
За счет стимуляции ядра блуждающего нерва сердечные гликозиды оказывают отрицательный хронотропный эффект (брадикардия) и отрицательный дромотропный эффект (снижение проводимости). Важное внекардиальное действие сердечных гликозидов – увеличение диуреза – связывают с блокадой К/NаАТФазы в почках.
Вопрос:
Я не очень понял, почему блокада К+/Na+-АТФазы увеличивает сократимость миокарда?
Мембраны клеток миокарда поляризованы, что достигается созданием разницы концентраций ионов калия и натрия между цитоплазмой кардиомиоцитов и внеклеточной средой. Важную роль в этом играет К+/Na+-АТФаза. Блокада этого транспортера приводит к деполяризации мембраны. Деполяризация мембраны облегчает открывание потенциал-зависимых кальциевых каналов и увеличивает вход кальция в клетки. Непрямым механизмом увеличения концентрации ионов кальция является затруднение работы Са2+/Na+-обменника в мембране кардиомиоцитов. Этот обменник выкачивает ионы кальция в обмен на ионы натрия, но в условиях повышенной концентрации ионов натрия в цитоплазме выполнить этот обмен сложнее.
Общие показания к применению сердечных гликозидов (дигоксин) – сердечная недостаточность (хроническая и острая) и тахисистолическая форма мерцательной аритмии.
Особенность фармакокинетики сердечных гликозидов (кумуляция в организме) приводит к их накоплению в токсических дозах. Гликозидная интоксикация проявляется кардиальными и экстракардиальными нарушениями. К кардиальным проявлениям относят желудочковую экстрасистолию и атриовентрикулярную блокаду. Желудочковые экстрасистолы возникают в результате повышения автоматизма, вызываемого гипокалиемией и гиперкальциемией. Желудочковые экстрасистолы могут протекать по принципу бигеминии (экстрасистола после каждого нормального сердечного сокращения) или тригеминии. Атриовентрикулярная блокада (частичная или полная) – результат отрицательного дромотропного действия, обусловленного усилением вагусных влияний на сердце. Наиболее частая причина смерти при интоксикации сердечными гликозидами – фибрилляция желудочков (беспорядочные несинхронные сокращения отдельных пучков мышечных волокон с частотой 450–600 в минуту, быстро приводящие к асистолии – остановке сердца).
При интоксикации гликозидами наперстянки специфическим антидотом служит препарат антител (fab-фрагменты) к дигоксину. При желудочковых экстрасистолиях применяют блокаторы натриевых каналов класса IB (фенитоин, лидокаин), так как они действуют избирательно на желудочки, снижая автоматизм и не снижая сократимость и атриовентрикулярную проводимость.
Добутамин – β1-адреномиметик, активирует Gs-белки, которые увеличивают активность аденилатциклазы. В результате увеличивается образование цАМФ из АТФ, который активирует цАМФ-зависимые протеинкиназы, способствующие открытию кальциевых каналов. Это повышает вход Са2+ в кардиомиоциты и усиливает выход Са2+ из саркоплазматического ретикулума. Увеличивается сила сердечных сокращений (при этом ЧСС, автоматизм и проводимость увеличиваются в меньшей степени). Добутамин вводят внутривенно капельно (или с использованием инфузионного насоса).
Допамин – дофаминомиметик, предшественник норадреналина. Его кардиотоническое действие, как и у добутамина, обусловлено стимуляцией β1-адренорецепторов.
Левосимендан повышает чувствительность миофибрилл сердца к ионам кальция. Эта группа отличается от описанных выше групп кардиотонических средств тем, что не увеличивает внутриклеточную концентрацию Са2+ и таким образом в меньшей степени способствует возникновению аритмий, обусловленных гиперкальцийгистией (поздняя постдеполяризация). Левосимендан связывается с N-концевой частью тропонина С, повышая его аффинитет к ионам Са2+. При этом ингибирование тропонина С и увеличение сократительной активности миофиламентов происходят без увеличения концентрации кальция в кардиомиоцитах. Взаимодействие левосимендана с тропонином С осуществляется только в период систолы. Таким образом, левосимендан, повышая интенсивность систолы, не препятствует полному расслаблению желудочков в диастолу.
Ингибиторы АПФ – эналаприл, каптоприл и лизиноприл – снижают артериальное давление, расширяют кровеносные сосуды, а также предотвращают ремоделирование или увеличение сердца, наблюдаемое при сердечной недостаточности. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) уменьшают сердечную недостаточность, уменьшая постнагрузку, преднагрузку и систолическое напряжение стенки, что приводит к увеличению сердечного выброса без какого-либо увеличения частоты сердечных сокращений. Способствует выведению солей за счет увеличения почечного кровотока и снижения продукции альдостерона и антидиуретического гормона, уменьшению гипертрофии сердечных миоцитов (ангиотензин II также отвечает за гипертрофию сосудистых тканей).
Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА) – лозартан, валсартан и кандесартан – действуют аналогично ингибиторам АПФ. Блокада рецепторов ангиотензина приводит к подавлению активности РААС. Комбинированный препарат БРА с ингибиторами неприлизина содержит валсартан и сакубитрил (ингибитор неприлизина). Подобная комбинация ЛВ одновременно стимулирует систему предсердного натрийуретического пептида и тормозит РААС. Предсердный натрийуретический пептид вырабатывается в предсердиях, оказывает действие, противоположное действию РААС. Этот фактор разрушается неприлизином (нейтральной эндопептидазой). Ингибирование неприлизина приводит к увеличению количества эндогенного предсердного натрийуретического пептида в системном кровотоке.
Диуретики. Применение этой группы препаратов обоснованно только у пациентов с признаками застоя и развившимся в связи с ним отечным синдромом. Выводя избыток жидкости из организма, диуретики уменьшают отеки, улучшают клиническую картину и снижают риск повторных госпитализаций. Выбор диуретика и его доза зависят от степени задержки жидкости. Типичные побочные эффекты тиазидных и тиазидоподобных диуретиков – гипокалиемия, гипомагниемия, гиперурикемия (задержка в организме солей мочевой кислоты и обусловленные этим подагрические боли).
Среди диуретиков выделяется группа антагонистов альдостерона, (спиронолактон, эплеренон). Антагонисты рецепторов альдостерона представляют собой класс препаратов, которые блокируют эффекты альдостерона. Альдостерон является основным минералокортикоидным гормоном в организме и вырабатывается в коре надпочечников, он увеличивает реабсорбцию натрия почками и выведение ионов водорода и калия. Антагонисты рецепторов альдостерона блокируют эффекты альдостерона, предотвращая реабсорбцию натрия, что способствует уменьшению объема циркулирующей крови и уменьшает нагрузку на сердце.
Бета-блокаторы эффективны у пациентов с систолической дисфункцией (метопролон, бисопролол, небиволол и карведилол). Они ингибируют β1-адренорецепторы в сердце, снижают частоту и силу сокращений, что уменьшает потребность миокарда в кислороде, восстанавливая баланс потребность/доставка. Это приводит к уменьшению гибернации кардиомиоцитов и восстановлению их способности к сокращению. В результате происходит увеличение сердечного выброса, уменьшение гибели кардиомиоцитов (как путем некроза, так и путем апоптоза), замедление гипертрофии и ремоделирования миокарда. В результате уменьшается прогрессирование ХСН.
Брадикардические средства (ивабрадин) избирательно уменьшают ЧСС, не снижая сократительную активность миокарда, за счет этого уменьшается работа сердца. При ХСН этот препарат рекомендован пациентам, имеющим противопоказания к применению β-АБ. Применение ивабрадина снижает смертность и уменьшает частоту госпитализаций.
Антикоагулянты при ХСН применяют с целью профилактики тромбоэмболических осложнений. Их причиной может быть образование внутрисердечного тромба при фибрилляции предсердий или тромбоз глубоких вен нижних конечностей. Риск тромбообразования возрастает при применении диуретиков. Антикоагулянты не назначают пациентам с синусовым ритмом без признаков внутрисердечного тромба, так как в этом случае они не снижают риск тромбоэмболий, но увеличивают риск кровотечений. Предпочтительными являются ингибиторы фактора Ха (ривароксабан, апиксабан) и фракционированные гепарины (эноксапарин натрия).