Кровь является уникальной по функциям жидкостью, которая должна сохранять жидкое состояние при неповрежденных сосудах и обеспечивать герметичность сосудистого русла при его повреждении. Для осуществления этих функций в крови имеются мощные системы образования тромбов и их разрушения.
Антиагреганты
Антиагреганты – группа лекарственных средств, предотвращающих образование тромба путем угнетения агрегации тромбоцитов.
Тромбоциты представляют собой безъядерные клетки крови, которые образуются в результате фрагментации цитоплазмы мегакариоцитов костного мозга и имеют максимальную продолжительность жизни в кровотоке около 10 дней. Продукция тромбоцитов регулируется тромбопоэтином, который вырабатывается главным образом в печени, а также в костном мозге и почках. Тромбоциты обеспечивают циркулирующий источник хемокинов, цитокинов и факторов роста, которые предварительно формируются и упаковываются в гранулы для хранения. Активированные тромбоциты могут синтезировать простаноиды, в первую очередь тромбоксан А 2 (ТХА2), из арахидоновой кислоты, высвобождаемой из фосфолипидов мембран путем быстрой скоординированной активации фосфолипаз, циклооксигеназы (ЦОГ)-1 и тромбоксансинтазы.
Тромбоциты являются важными компонентами нормального гемостаза и ключевыми участниками при повреждении сосудистой стенки.
Тромбоциты имеют на поверхности рецепторы к коллагену, который появляется на внутренней поверхности сосуда при повреждении его интимы. Связавшись с коллагеном, тромбоциты запускают процесс активации: высвобождают вазоактивные и протромботические медиаторы, которые вызывают сужение сосудов и способствуют агрегации тромбоцитов, образуют агрегаты за счет активации IIb/IIIa рецепторов к фибриногену, которые фактически связывают между собой тромбоциты в сеть. Это влияет на первичный гемостаз и способствуют последующей коагуляции крови. Следует иметь в виду, что, хотя адгезию, активацию и агрегацию тромбоцитов можно рассматривать как физиологическую репаративную реакцию на повреждение сосудистой стенки, внезапное растрескивание или разрыв атеросклеротической бляшки также может привести к внутрипросветному тромбообразованию, сосудистым окклюзиям и последующей ишемии или инфаркту. Доступные антитромбоцитарные препараты нарушают один или несколько этапов процесса высвобождения и агрегации тромбоцитов и вызывают снижение риска тромбоза.
Адгезия и агрегация тромбоцитов может предотвращаться различными физиологическими механизмами, включая выработку эндотелиоцитами простациклина (PGI 2) и оксида азота.
Классификация антиагрегантов
• Средства, блокирующие синтез тромбоксана A2: ингибиторы ЦОГ – ацетилсалициловая кислота.
• Средства, препятствующие действию АДФ на тромбоциты, – клопидогрел, прасугрел, тикагрелор.
• Средства, ингибирующие фосфодиэстеразу тромбоцитов (повышают концентрацию цАМФ в тромбоцитах), – дипиридамол.
• Средства, блокирующие гликопротеиновые IIb/IIIa рецепторы к фибриногену:
• моноклональные антитела – абциксимаб;
• синтетические блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa – эптифибатид, тирофибан.
• Средства, блокирующие тромбиновые рецепторы – ворапаксар.
Ацетилсалициловая кислота. Основной механизм действия ацетилсалициловой кислоты – способность ингибировать активность циклооксигеназ 1 и 2 (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Изоферменты ЦОГ катализируют первую стадию биосинтеза простаноидов – превращение арахидоновой кислоты в простагландин H2, который является непосредственным предшественником тромбоксана (TXA2) и простациклина (PGI2). Тромбоксан вырабатывается тромбоцитами и способствует их агрегации, а простациклин синтезируется эндотелиоцитами и препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов.
Таким образом, тромбоциты человека и клетки эндотелия сосудов синтезируют PGH2 с образованием главным образом TXA2 и PGI2 соответственно. TXA2 индуцирует агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию, тогда как PGI2 ингибирует агрегацию тромбоцитов и индуцирует вазодилатацию. Поскольку ТХА2 в основном является продуктом ЦОГ-1 (преимущественно в тромбоцитах), он очень чувствителен к ингибированию ацетилсалициловой кислотой (АК). АК является необратимым ингибитором фермента, т. е. блокирует фермент до конца его жизни. Принимая во внимание, что у тромбоцита нет ядра, то ЦОГ-1 блокируется до конца жизни тромбоцита.
Напротив, хотя синтез сосудистого PGI2 может осуществляться ЦОГ-1, его основным источником является ЦОГ-2 даже в физиологических условиях.
Молекулярный механизм ингибирования активности ЦОГ ацетилсалициловой кислотой связан с блокадой канала этого фермента в результате необратимого ацетилирования, предотвращая доступ арахидоновой кислоты к каталитическому центру фермента. Полное или почти полное ингибирование ЦОГ-1 тромбоцитов может быть достигнуто с помощью низких доз АК (75–150 мг), принимаемых один раз в день, потому что тромбоциты – безъядерные клетки, и необратимо заблокированный фермент остается неактивным до конца жизни клетки. Напротив, ингибирование ЦОГ-2-зависимых патофизиологических процессов (например, гипералгезии, воспаления) требует больших доз АК и гораздо более короткого интервала между приемами, поскольку содержащие ядро клетки быстро ресинтезируют фермент. Профиль пользы/риска АК зависит от дозы, поскольку токсичность для желудочно-кишечного тракта зависит от дозы. По итогам плацебо-контролируемых рандомизированных исследований показано, что АК является эффективным антитромботическим средством при длительном применении в дозах от 50 до 100 мг/сутки.
Основные побочные эффекты АК связаны с угнетением ЦОГ. При этом нарушается образование простагландина Е2 и простациклина I2, оказывающих антисекреторное и гастропротекторное действие. В результате даже при непродолжительном применении АК может вызвать повреждение эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенный эффект). Избирательное ингибирование ЦОГ приводит к активации липоксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты и к образованию лейкотриенов, обладающих бронхоконстрикторными свойствами, что может провоцировать приступ у больных бронхиальной астмой (аспириновая астма). Кроме того, возможно развитие аспириновой триады (ринит, полипозный риносинусит, приступы удушья).
Тиенопиридины. Тиклопидин, клопидогрел и прасугрел представляют три поколения пероральных тиенопиридинов, которые селективно ингибируют АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Все три тиенопиридина являются пролекарствами, которые должны пройти метаболическую активацию через микросомальную систему CYP450 печени для образования активных метаболитов, которые ингибируют пуринергические рецепторы тромбоцитов P2Y12.
АДФ, высвобождаемый в кровоток при активации тромбоцитов, стимулирует эти рецепторы, локализованные в мембране других тромбоцитов. В тромбоцитарных мембранах обнаружены пуринергические рецепторы, сопряженные с G-белками, обозначаемые как P2Y1- и P2Y12-рецепторы. P2Y12-рецепторы сопряжены с Gi-белками, ингибирующими аденилатциклазу. Через эти рецепторы АДФ вызывает угнетение аденилатциклазы и снижение уровня цАМФ, что приводит к повышению концентрации Са2+ в цитоплазме тромбоцитов и активации IIb – IIIa гликопротеиновых рецепторов, связывающих фибриноген и таким образом образующих агрегаты тромбоцитов.
Клопидогрел показан для снижения риска инфаркта миокарда у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST, у пациентов с инфарктом миокарда – с подъемом сегмента ST, а также при недавно перенесенном ИМ, инсульте или установленном заболевании периферических артерий. Образованию активного метаболита клопидогрела способствуют несколько ферментных систем. CYP2C19 способствует примерно 50 % общего образования активного метаболита из клопидогрела и, таким образом, играет существенную роль в биоактивации клопидогрела, тогда как другие изоферменты вносят меньший вклад. Следует иметь в виду, что при полиморфизме гена, кодирующего этот фермент, содержание активного метаболита снижается, что приводит к уменьшению активности клопидогрела.
Активная форма представляет собой ингибитор агрегации тромбоцитов, который необратимо связывается с рецепторами АДФ P2Y12 на тромбоцитах. Это связывание предотвращает связывание АДФ с рецепторами P2Y12, активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa и агрегацию тромбоцитов.
По сравнению с тиклопидином, использование клопидогрела сопряжено с меньшим риском возникновения такого серьезного осложнения, как нейтропения, реже возникает тромбоцитопения. В качестве редкого осложнения, как и при приеме тиклопидина, возможно развитие тромботической тромбоцитопенической пурпуры.
Прасугрел наиболее сильнодействующий из всех трех препаратов, имеет быстрое начало действия и превосходит эффективность клопидогрела у пациентов, перенесших коронарное стентирование.
Дипиридамол – производное пиримидопиримидина, обладающее сосудорасширяющими и антиагрегантными свойствами. Механизм действия дипиридамола как антиагреганта неоднозначен. Он ингибирует фосфодиэстеразу – фермент, расщепляющий циклический аденозинмонофосфат (АМФ) до 5›-АМФ, что приводит к внутритромбоцитарному накоплению циклического АМФ, ингибитора агрегации тромбоцитов. Кроме того, этот препарат является блокатором захвата аденозина, который связывается с A2-аденозиновыми рецепторами, стимулирует аденилциклазу тромбоцитов и увеличивает содержание цАМФ. Не исключена прямая стимуляция рецепторов I2.
Дипиридамол применяют в основном в качестве антиагреганта для профилактики тромбозов. Дипиридамол используют для профилактики ишемического инсульта, а также при заболеваниях периферических артерий (в основном в сочетании с АК, так как сам дипиридамол обладает слабым антиагрегантным действием).
Побочные эффекты. При применении дипиридамола возможны головная боль, головокружение, артериальная гипотензия, диспепсические явления, кожные сыпи.
Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов (абциксимаб, тирофтбан, эптифибатид). Эти ЛС действуют путем блокады гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов к фибриногену, уменьшая агрегацию тромбоцитов, и чаще всего используются при остром коронарном синдроме. Эти препараты доступны только в форме внутривенного введения и поэтому используются в качестве краткосрочной терапии.
Абциксимаб представляет собой гуманизированный ab-фрагмент мышиного антитела, направленного против гликопротеиновых рецепторов IIb – IIIa. Тромбоцитопения возникает у 1–2 % пациентов, получавших абциксимаб. Риск тромбоцитопении увеличивается при повторном назначении абциксимаба. Считается, что тромбоцитопения опосредована антителами. В большинстве случаев тромбоцитопения разрешается после прекращения приема препарата. При необходимости можно провести переливание тромбоцитов.
Тирофибан представляет собой непептидное производное тирозина, которое избирательно связывается с гликопротеиновыми рецепторами IIb-IIIa. Период полувыведения тирофибана из плазмы составляет от 1,5 до 2 ч., а почечная и желчная экскреция способствует клиренсу тирофибана, при этом неизмененный тирофибан обнаруживается в моче и фекалиях. Коррекция дозы требуется у пациентов с почечной недостаточностью, но не у пациентов с заболеваниями печени.
Эптифибатид представляет собой синтетический циклический гептапептид с дисульфидной связью. Он создан по образцу аминокислотной последовательности, обнаруженной в дезинтегрине змеиного яда, полученном из Sistrurus miliarius barbouri (барбурина), и обладает высокой специфичностью в отношении гликопротеиновых рецепторов IIb-IIIa.
Антикоагулянты
Свертывание (коагуляция) крови – это последовательный процесс, включающий взаимодействие компонентов крови, называемый факторами свертывания крови. Всего существует 13 основных факторов свертывания крови, и каждому из них присвоена римская цифра от I до XIII. Коагуляция может быть инициирована путем активации двух отдельных путей, обозначенных как внешний и внутренний. Оба пути приводят к активации фактора Х (Ха), что характеризует собой начало так называемого общего пути свертывания крови, который приводит к образованию фибрина. Относящийся к протеазам Ха вызывает переход протромбина (фактор II) в тромбин (фактор IIa). Тромбин, в свою очередь, катализирует превращение фибриногена (фактора I) – растворимого белка плазмы – в длинные липкие нити нерастворимого белка, фибрина (фактор Ia). Нити фибрина образуют сетку, которая удерживает тромбоциты, клетки крови и плазму. Через несколько минут фибриновая сеть начинает сжиматься, выдавливая жидкое содержимое. Этот процесс, называемый ретракцией сгустка, является заключительным этапом коагуляции.
Антикоагулянты действуют на разные участки коагуляционного каскада. Некоторые действуют прямо, путем ингибирования ферментов, активирующих каскад, тогда как другие – опосредованно, связываясь с антитромбином III или угнетая синтез факторов свертывания в печени (зависимые от витамина К факторы).
Основные показания к антикоагулянтной терапии включают мерцательную аритмию, острый коронарный синдром, тромбоз глубоких вен, венозную тромбоэмболию и протезирование клапана сердца, замену тазобедренного и коленного сустава, фосфолипидный синдром.
Таблица 19. Классификация антикоагулянтов
Нефракционированный гепарин (средняя молекулярная масса фракций 15000Д). Механизм действия гепарина основан на его связывании с антитромбином III, который является естественным ингибитором активированных факторов свертывания крови: IIа (тромбина), IXa, Ха, XIa и XIIа. Гепарин натрия связывается антитромбином III и вызывает конформационные изменения в его молекуле. В результате ускоряется связывание антитромбина III с факторами свертывания крови IIа (тромбином), IXa, Ха, XIa и XIIа и блокируется их ферментативная активность, замедляется образование фибрина. Наибольшее значение для антикоагулянтного действия имеет связывание факторов IIa и Xa. Связывание гепарина натрия с антитромбином III имеет электростатическую природу и в значительной степени зависит от длины молекулы. Его действие начинается быстро, период полувыведения короткий, действие гепарина необходимо контролировать с помощью активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Побочные эффекты гепарина: аллергические реакции, в том числе и тромбоцитопения; анафилактический шок; кровотечения. При возникновении кровотечений в качестве антагониста используют протамина сульфат, который блокирует активность нефракционированного гепарина.
Низкомолекулярные гепарины (средняя молекулярная масса фракций 4000–5000Д) – эноксапарин, дальтепарин, тинзапарин, надропарин. Они имеют более продолжительное действие и длительный период полувыведения. Механизм действия (активация антитромбина III) аналогичен гепарину, но вследствие меньшей длины молекулы они блокируют только фактор Ха. Не требуют столь тщательного контроля системы гемостаза. Возможно применение в амбулаторных условиях. Протамина сульфат показан при кровотечениях у пациентов, принимающих низкомолекулярный гепарин, хотя он не так эффективен, как при кровотечениях, связанных с нефракционированным гепарином.
Вопрос
Почему считается, что низкомолекулярный гепарин предпочтительнее нефракционированного гепарина?
Низкомолекулярный гепарин (НМГ) имеет преимущества перед нефракционированным гепарином в том, что у него лучше биодоступность и более длительный период полувыведения, упрощенное дозирование, предсказуемый антикоагулянтный ответ, меньший риск индуцированной тромбоцитопении и меньший риск остеопороза. Как и гепарин, НМГ проявляет свою антикоагулянтную активность путем активации антитромбина (АТ), однако, в отличие от нефракционированного гепарина, НМГ обеспечивает блокаду АТ только фактора Ха.
Прямые ингибиторы активированного тромбина – дабигатран и аргатробан – блокируют трансформацию тромбином фибриногена в фибрин. Антагонистом дабигатрана является идаруцизумаб, представляющий собой фрагмент моноклонального антитела против дабигатрана. Используется у пациентов, получающих дабигатран при возникновении опасного для жизни кровотечения.
Прямые ингибиторы фактора Ха – ривароксабан, апиксабан. Механизм их действия включает ингибирование перехода протромбина в тромбин за счет непосредственного связывания с фактором Ха. Антагонистом препаратов этой группы является андексанет альфа.
Варфарин – антикоагулянт непрямого действия, производное кумарина. Подавляет синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и антикоагулянтных протеинов C и S в печени. Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36–72 ч. от начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5–7-й день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4–5 дней. Для остановки кровотечений, вызванных антикоагулянтами непрямого действия, следует вводить препараты витамина K1 (фитоменадион), а также концентрат протромбинового комплекса (содержит факторы II, VII, IX и X).