Противорвотные средства
Тошнота и рвота – распространенные желудочно-кишечные расстройства, которые могут быть вызваны различными стимулами через центральную и/или периферическую нервную систему.
И тошнота, и рвота считаются защитными механизмами, когда опасные токсины, ЛС, бактерии, вирусы попадают в организм энтеральным или парентеральным путем, включая кровь, кожу и дыхательные пути.
В настоящее время используют несколько классов противорвотных средств.
• Антагонисты серотониновых рецепторов – ондансетрон, гранисетрон, доласетрон, палоносетрон. Механизм их действия заключается в блокировании взаимодействия серотонина с рецептором 5-HT3. Доступны лекарственные формы для внутривенного и перорального введения. Наиболее опасный побочный эффект – удлинение интервала QTc, что может привести к возникновению сердечных аритмий, в том числе типа «пируэт». Побочные эффекты включают головную боль, головокружение и запор.
• Антихолинергическое средство скополамин, наиболее часто встречающееся лекарство этого класса, относится к М1-холиноблокаторам. Он преимущественно используется для лечения укачивания или профилактически в периоперационных условиях. Побочные эффекты: сухость во рту, паралич аккомодации, сонливость, тахикардия, задержка мочеиспускания. Наиболее часто вводится трансдермально.
• Антагонисты дофаминовых рецепторов – метоклопрамид, домперидон – блокируют дофаминовые D2-рецепторы в низких дозах, в более высоких дозах блокируют 5-HT3-рецепторы. Метоклопрамид является наиболее распространенным ЛС этого класса и обычно используется в качестве стимулятора моторики ЖКТ с целью уменьшения тошноты и рвоты. Доступны формы для перорального и внутривенного введения. Проникает через ГЭБ. Побочные эффекты: может вызывать дистонию, позднюю дискинезию и акатизию.
Хлорпромазин относится к антагонистам D2-рецепторов area postrema, где локализуется хеморецепторная триггерная зона рвотного центра.
Побочные эффекты: головокружение, головная боль и экстрапирамидные симптомы, включая дистонию и позднюю дискинезию.
Дроперидол и галоперидол – высокоэффективные противорвотные средства. Использование этих ЛС ограничивают серьезные побочные эффекты: дозозависимое удлинение интервала QTc, которое требует осторожности у пациентов с известным или предполагаемым удлинением интервала QTc.
• Глюкокортикоиды. Механизм их действия не совсем ясен. Побочные эффекты незначительны при кратковременном применении и включают бессонницу, возбуждение и изменения настроения. Доступны лекарственные формы для перорального и внутривенного введения.
• Антигистаминные препараты. Это блокаторы H1-гистаминовых рецепторов дифенгидрамин, меклизин, прометазин. Седативный эффект является распространенным их побочным эффектом.
• Антагонисты нейрокининовых рецепторов. Апрепитант является селективным высокоаффинным антагонистом NK-1 рецептора нейрокинина. Предупреждает развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими средствами. Побочные эффекты включают головные боли и головокружение, возможны серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и анафилактический шок.
• Препараты каннабиноидов – набилон и дронабинол. Это относительно новая группа противорвотных ЛС, агонистов СВ1-и СВ2-рецепторов. Для них характерны серьезные побочные эффекты, такие как головокружение, гипотензия и дисфория, что ограничивает их использование в некоторых группах населения.
Лекарственные средства, применяемые при язве желудка
Доктор позвонил мне домой и сказал, что подозревает прободную язву желудка…
… я увидел больного примерно через полчаса. У него были сильные боли в верхней части живота. Давление упало, лицо было пепельно-серым, холодная испарина, состояние шока. Я распорядился сделать переливание крови и укол морфия. Живот был, «как доска», при пальпации определялся положительный симптом Блюмберга.
Язвенная болезнь желудка характеризуется нарушением слизистой оболочки желудка вследствие секреции желудочного сока или пепсина, которые затем проникают в собственный мышечный слой слизистой оболочки.
Патогенез язвенной болезни можно рассматривать как комбинированный сценарий, предполагающий нарушение баланса между защитными факторами (слизисто-бикарбонатный слой, простагландины, клеточная регенерация, кровоток слизистой оболочки) и отягощающими факторами (соляная кислота, пепсин, этанол, соли желчных кислот, лекарственные препараты).
Вплоть до открытия H. pylori в 1982 году врачи связывали язвенную болезнь с образом жизни. Это могло включать в себя употребление острой пищей, курение, употребление алкогольных напитков и неспособность должным образом справляться с эмоциональным и личным стрессом. В статье, опубликованной в 1967 году, даже сообщалось, что пептические язвы появляются в семьях с доминантными и навязчивыми матерями.
Клиницисты считали, что эти факторы образа жизни приводят к перепроизводству желудочной кислоты, что в свою очередь вызывает образование язв. Из-за этого лечение язвенной болезни в то время ограничивалось соблюдением щадящей диеты, постельным режимом и приемом лекарств, которые блокировали выработку новой кислоты и нейтрализовали существующей кислоты. К сожалению, хотя эти агенты и облегчали симптомы, язвы часто возвращались. Болезнь носила выраженный сезонный характер (обострения весной и осенью).
В 1982 году два врача из Перта (Австралия) Робин Уоррен и Барри Маршалл наблюдали бактерии, связанные с изъязвленными и воспаленными участками кишечника человека, и начали исследовать их роль в заболеваниях. Эти ученые выделили бактерии из биоптатов желудка и назвали организм Helicobacter pylori. Уоррен и Маршалл опубликовали свою работу о значении P.pyloru в патогенезе язвы желудка в 1982 году и были удостоены Нобелевской премии по медицине в 2005 году за выдающийся вклад в эту область.
Среди этиологических факторов можно выделить инфицирование H. pylori, прием НПВП; причины, не связанные с указанными факторами: лекарственные препараты (глюкокортикоиды, фторурацил), синдром Золлингера – Эллисона, курение.
Существует тесная связь между инфекцией H. pylori и гастродуоденальными язвами. H. pylori вызывает воспалительную реакцию в слизистой оболочке желудка с индукцией эпителиальных цитокинов, преимущественно интерлейкинов 8 и 1β. Эта бактерия обладает очень высокой уреазной активностью, образуя аммиак для защиты от кислой желудочной среды. Выделение щелочного аммиака бактериями на поверхностном эпителии и в железах антрального отдела ингибирует восприятие истинного уровня кислотности D-клетками, что приводит к неадекватному высвобождению соматостатина и гипергастринемии. Аммиак вызывает образование токсичных комплексов, таких как хлорид аммония, которые вместе с бактериальными фосфолипазами А и С нарушают богатый фосфолипидами слой слизистой оболочки, поддерживающий гидратацию слизистой оболочки и целостность желудочного эпителиального барьера.
Метаплазия эпителия двенадцатиперстной кишки – важная предпосылка для колонизации H. pylori эпителия этого отдела ЖКТ, поскольку бактериальная колонизация является специфичной и исключительной для эпителиальных клеток желудка.
• Ингибиторы протонной помпы – омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол.
• Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов – фамотидин, низатидин.
• Антацидные средства:
• всасывающиеся антацидные средства – магния оксид, магния карбонат, натрия гидрокарбонат, кальция карбонат;
• невсасывающиеся антацидные средства – алгелдрат, алгелдрат + магния гидроксид (Алмагель, Маалокс), магния трисиликат.
• Цитопротекторные средства – сукральфат, мизопростол.
• Препараты висмута: висмута трикалия дицитрат, висмута субсалцилат, висмута субнитрат.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) – омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол – представляют собой кислотолабильные пролекарства, которые вводят перорально в форме препаратов с замедленным высвобождением, покрытых кишечнорастворимой оболочкой для защиты от желудочного сока. После всасывания из кишечника препараты из сосудистой системы распределяются по всему организму, в том числе секреторным канальцам слизистой оболочки желудка, и превращаются в активные метаболиты, которые связываются с протонной помпой. Эти препараты в конечном итоге метаболизируются в неактивные соединения.
Активные метаболиты ИПП образуют ковалентную дисульфидную связь с остатком цистеина в протонной помпе (Н+, К+-АТФаза), расположенной в люминальной мембране париетальных клеток желудка. Препараты необратимо ингибируют протонную помпу и препятствуют секреции желудочного сока; вызывают дозозависимое ингибирование секреции желудочного сока до 95 %, а однократная доза может угнетать секрецию кислоты в течение 1–2 дней. ИПП более эффективны для снижения кислотности желудка, чем H2-гистаминовые блокаторы. При длительном приеме (более года) ИПП могут вызывать гипомагниемию, остеопороз, поражения почек.
Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов – фамотидин, низатидин – используются для лечения состояний, связанных с избыточным кислотообразованием в желудке, включая диспепсию, язвенную болезнь и гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь. Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов иногда используют в сочетании с блокатором H1 для лечения аллергических реакций, когда больные не реагируют на H1-блокаторы отдельно. Антагонисты Н2-рецепторов конкурентно блокируют Н2-рецепторы париетальных клеток желудка и подавляют базальную и стимулированную приемом пищи секрецию кислоты. Они высокоселективны и не влияют на Н1– и Н3-рецепторы.
Для лечения язвенной болезни Н2-блокаторы назначают один или два раза в день в дозах, повышающих рН желудка выше 4 в течение не менее 13 часов в сутки. Рекомендуется давать разовую суточную дозу перед сном, чтобы обеспечить подавление секреции кислоты в течение всей ночи. По эффективности Н2-гистаминовые блокаторы уступают ингибиторам протоновой помпы.
Антацидные средства нейтрализуют соляную кислоту в желудке.
Антацидные препараты химически нейтрализуют желудочную кислоту. Это повышает рН желудочно-кишечного тракта в достаточной степени, чтобы облегчить боль при диспепсии и кислотном расстройстве желудка и обеспечить заживление пептических язв. Наиболее часто используют карбонат кальция и комбинацию гидроксидов алюминия и магния. Эти вещества доступны в виде жевательных таблеток и жидких суспензий. При использовании отдельно гидроксид алюминия может вызывают запор, тогда как гидроксид магния часто вызывает диарею. Следовательно, комбинация гидроксидов алюминия и магния оказывает относительно нейтральное влияние на моторику ЖКТ. Карбонат кальция также может вызвать запор, а большие дозы карбоната кальция могут привести к восстановлению секреции кислоты. Антациды доступны без рецепта и обычно используются для лечения изжоги и диспепсии.
Сукральфат применяют для лечения и профилактики язвенной болезни. Он представляет собой вязкий полимер октасульфата сахарозы и гидроксида алюминия. Этот сульфатированный полисахарид связывается с кратером язвы и эпителиальными клетками, за счет этого ингибирует катализируемый пепсином гидролиз белков слизистой оболочки. Сукральфат также стимулирует синтез простагландинов в клетках слизистой оболочки. Эти действия образуют защитный барьер для кислоты и пепсина и способствуют заживлению язв. Сукральфат назначают внутрь в виде таблеток или суспензии. Препарат практически не всасывается в кишечнике и в основном выводится с калом. Возможна абсорбция небольшого количества алюминия из препарата, поэтому сукральфат следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью. Сукральфат менее эффективен, чем ингибиторы секреции желудочного сока, и в основном используется как средство комбинированной терапии или у пациентов, которые не переносят Н2-блокаторы или ИПП. Может ухудшить всасывание дигоксина, фторхинолонов, кетоконазола, фенитоина.
В клинических исследованиях сукральфат использовали в качестве местного препарата для заживления нескольких типов эпителиальных ран, таких как язвы, воспалительный дерматит, мукозит и ожоговые раны. Заживление эпителиальных ран представляло собой последовательный организованный патофизиологический процесс, включающий гемостаз, воспалительную реакцию, пролиферацию клеток и ремоделирование тканей, что приводило к развитию грануляционной ткани и заполнению раневого пространства. В механизме действия сукральфата при заживлении эпителиальных ран важное значение отводится взаимодействию с факторами роста.
Мизопростол – аналог простагландина Е1. Подобно другим простагландинам, оказывает цитопротекторное действие, ингибируя секрецию желудочного сока, а также за счет стимуляции секреции слизи и бикарбоната. Показан для профилактики язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих НПВП в течение длительного периода.
Побочные эффекты: диарея, спазмы гладких мышц ЖКТ. Противопоказан при беременности.
Используют несколько соединений висмута: висмута субсалицилат, висмута субнитрат, а также висмута трикалия субцитрат. Висмута субцитрат производится в комбинации с метронидазолом и тетрациклином для лечения инфицирования H. pylori. Более 99 % висмута выводится с калом. Висмут обладает вяжущим действием, вызывает денатурацию белков на поверхности язвы и эрозии, создавая защитный слой от кислоты и пепсина. Он также может стимулировать секрецию простагландинов, слизи и бикарбонатов, обеспечивая цитопротекторное действие. Субсалицилат висмута снижает частоту дефекаций и уменьшает содержание воды в кале при острой инфекционной диарее. Висмут обладает прямым антимикробным действием и связывает энтеротоксины, что объясняет его преимущества в профилактике и лечении диареи путешественников. Соединения висмута обладают прямой антимикробной активностью в отношении H. pylori.
Препараты висмута используют в четырехкомпонентных схемах лечения эрадикации инфекции H. Pylori, например в комбинации с ИПП, тетрациклином и метронидазолом в течение 10–14 дней. Препараты висмута имеют хороший профиль безопасности, но вызывают окрашивание кала в черный цвет, что можно принять за мелену, характерную для желудочно-кишечного кровотечения.
Вопрос
Почему ингибиторы протонной помпы (ИПП) не следует использовать длительно?
Подавляя высвобождение соляной кислоты, ИПП повышают pH желудка, что может способствовать избыточному бактериальному росту, ведущему к колонизации трахеи и пневмонии. Считается, что ИПП могут нарушать функцию иммунных клеток, увеличивая риск инфекционных осложнений.
Слабительные средства
• Увеличивающие объем каловых масс (пищевые волокна) – оболочки семян подорожника, метилцеллюлоза, слоевища ламинарии.
• Осмотические слабительные – сульфат магния, сульфат натрия, лактулоза, сорбитол, полиэтиленгликоль.
• Стимуляторы перистальтики – препараты алоэ, ревеня, крушины и сенны, натрия пикосульфат, бисакодил.
• Мягчительные средства (пластификаторы) и смазывающие средства – глицерол, масло миндальное, минеральное масло.
• Активаторы хлоридных каналов – любипростон, линаклотид.
• Слабительные при запорах, вызванных опиоидами, – метилналтрексона бромид и альвимопан.
Самый старый из существующих фармацевтических справочников – это египетский фармацевтический папирус XVI века до нашей эры, в котором в качестве основного объяснения болезней предлагается идея отравления организма веществами, выделяющимися в результате разложения отходов в кишечнике. В качестве слабительных средств в папирусе предлагались чеснок, укроп, кориандр, фикус сикомор.
Слабительные средства используют для лечения запоров (определяемых как появление твердого стула реже, чем обычно для пациента). Этиология запоров различна и может быть симптомом органического заболевания или побочным эффектом некоторых лекарственных препаратов (например, запор, вызванный опиоидами). Слабительные средства имеют клиническое значение при лечении синдрома раздраженного кишечника (СРК), в составе антигельминтной терапии или для очистки пищеварительного тракта перед оперативными вмешательствами и рентгенологическими процедурами.
Объемообразующие слабительные – оболочки семян подорожника, метилцеллюлоза, слоевища ламинарии – задерживают жидкость в стуле и увеличивают вес и консистенцию стула. С этой целью используют подорожник, пищевые волокна и метилцеллюлоза. Важно пить достаточное количество воды, чтобы эти наполнители работали. Недостаток воды, в свою очередь, приводит к вздутию живота и может вызвать непроходимость кишечника.
Осмотические слабительные – сульфат магния, сульфат натрия, лактулоза, сорбитол, полиэтиленгликоль – плохо всасываются из кишечника и за счет повышения осмотического давления вытягивают воду в просвет кишечника. Невсасывающиеся соли сульфаты магния и натрия действуют на всем протяжении кишечника, их используют при острых запорах, так как при длительном применении возможно нарушение электролитного баланса и развитие нефротоксического влияния ионов магния. Невсасывающиеся сахара локтулозу и сорбитол можно использовать для лечения хронических запоров. Кишечная микрофлора разлагает эти сахара, вызывая метеоризм.
Растворы для лаважа, содержащие полиэтиленгликоль (ПЭГ), обычно используют для полной очистки толстой кишки перед эндоскопическими процедурами желудочно-кишечного тракта. Эти сбалансированные изотонические растворы содержат инертный неабсорбируемый осмотически активный ПЭГ с сульфатом натрия, хлоридом натрия, бикарбонатом натрия и хлоридом калия. Раствор разработан таким образом, чтобы не происходило значительных сдвигов внутрисосудистой жидкости или электролитов. Поэтому он безопасен для всех пациентов.
Стимулирующие слабительные вызывают дефекацию с помощью ряда плохо изученных механизмов. К ним относятся прямая стимуляция энтеральной нервной системы и секреции электролитов и жидкости в толстой кишке.
Слабительные растительного происхождения – препараты алоэ, ревеня, крушины и сенны – содержат антрахиноны, которые в кишечнике под воздействием бактерий превращаются в активные формы и активируют нервные сплетения кишечной стенки, стимулируя перистальтику. Они плохо всасываются и после гидролиза в толстой кишке вызывают дефекацию через 6–12 часов при пероральном введении и в течение 2 часов при ректальном введении. Хроническое употребление приводит к характерной коричневой пигментации толстой кишки, известной как меланоз толстой кишки.
Синтетические слабительные средства – натрия пикосульфат, бисакодил – стимулируют мышечно-кишечное сплетение и сплетение Ауэрбаха, которые, в свою очередь, стимулируют секрецию и перистальтику кишечника. Послабляющий эффект развивается через 6–8 ч. В отличие от солевых слабительных, они действуют не на всем протяжении кишечника, а только в толстом его отделе.
Препараты этой группы обладают высокой эффективностью. В многоцентровом обсервационном исследовании, включавшем пациентов, проходящих колоноскопию, более 93,0 % пациентов, получавших препараты, содержащие пикосульфат натрия, сообщили об эффективности эффекта очищения толстой кишки.
Бисакодил оказывает слабительное действие, расщепляясь в щелочном содержимом кишечника и вызывая раздражение хеморецепторов. При приеме внутрь действует через 5–7 ч. При назначении в ректальных свечах эффект наступает в течение первого часа.
Натрия пикосульфат не всасывается в тонкой кишке. В ней под влиянием бактериальной флоры из препарата образуется свободный дифенол, который стимулирует хеморецепторы слизистой оболочки толстой кишки и усиливает ее перистальтику.
Стимулятор секреции хлоридов любипростон представляет собой производное простаноевой кислоты, предназначен для использования при хронических запорах и синдроме раздраженного кишечника (СРК) с преобладанием запоров. Он стимулирует хлоридные каналы 2-го типа (ClC-2) в тонкой кишке. Это увеличивает секрецию жидкости, богатой хлоридами, в кишечник, что стимулирует перистальтику кишечника и сокращает время кишечного транзита. Более чем у 50 % пациентов наблюдается опорожнение кишечника в течение 24 часов после приема одной дозы. По-видимому, при длительной терапии не происходит потери эффективности. После прекращения приема препарата запоры могут вернуться к прежней тяжести. Лубипростон может вызывать тошноту у 30 % пациентов из-за замедленного опорожнения желудка.
Линаклотид представляет собой пептид с минимальной абсорбцией из кишечника, который стимулирует секрецию хлоридов в кишечнике, активируя гуанилатциклазу-С на поверхности просвета кишечника. Это приводит к увеличению внутриклеточного и внеклеточного циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что вызывает секрецию жидкости, богатой хлоридами, и ускорением кишечного транзита. Этот препарат приводит к увеличению частоты дефекаций в среднем на 1–2 раза в неделю, что обычно происходит в течение первой недели лечения. Применяется для лечения хронического запора. После отмены препарата частота дефекации возвращается к норме в течение 1 недели. Наиболее частый побочный эффект – диарея.
Острая и хроническая терапия опиоидами может вызвать запор за счет усиления непропульсивных сокращений толстой кишки, что приводит к увеличению времени транзита и увеличению всасывания воды из просвета кишечника. Эти эффекты в основном опосредованы μ-опиоидными рецепторами кишечника. Селективные антагонисты μ-опиоидных рецепторов метилналтрексона бромид и альвимопан плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, они ингибируют периферические μ-опиоидные рецепторы, не влияя на анальгетический эффект, не воздействуя на ЦНС.
Антидиарейные средства
Как указывалось выше, опиоиды вызывают выраженную констипацию. Они повышают активность фазовой сегментации толстой кишки за счет ингибирования пресинаптических холинергических нервов в подслизистом и мышечно-кишечном сплетениях и приводят к увеличению времени транзита через толстую кишку и абсорбции воды. Они также уменьшают перистальтику толстой кишки и желудочно-ободочный рефлекс. Центральные эффекты опиоидов не позволяют использовать их как антидиарейные средства.
Лоперамид действует, замедляя перистальтику кишечника и влияя на движение воды и электролитов через кишечник. Лоперамид связывается с опиатными рецепторами в стенке кишечника. Он подавляет пропульсивную перистальтику и увеличивает время кишечного транзита. Лоперамид повышает тонус анального сфинктера, тем самым уменьшая недержание и позывы. Фармакодинамика Лоперамид удлиняет время транзита кишечного содержимого. Он уменьшает ежедневный объем фекалий, увеличивает вязкость и объемную плотность, а также уменьшает потерю жидкости и электролитов. Толерантности к противодиарейному эффекту не наблюдалось.
Лоперамид – безрецептурный опиоидный агонист, который не проникает через гематоэнцефалический барьер, не обладает обезболивающими свойствами и не вызывает лекарственную зависимость. Обычно его вводят в дозах 2 мг от одного до четырех раз в день.
Дифеноксилат – рецептурный агонист опиоидных рецепторов, не обладающий обезболивающими свойствами в стандартных дозах; однако более высокие дозы воздействуют на ЦНС, а длительное применение может привести к опиоидной зависимости. Коммерческие препараты обычно содержат небольшое количество атропина, чтобы предотвратить передозировку (2,5 мг дифеноксилата с 0,025 мг атропина). Антихолинергические свойства атропина могут способствовать антидиарейному действию.
Элуксадолин – рецептурный опиоидный агонист с высоким сродством с мю-рецептором (а также с низким сродством с дельта-рецептором). При пероральном приеме элуксадолин связывается с опиоидными рецепторами кишечника, что приводит к замедлению перистальтики. Элуксадолин одобрен для лечения пациентов с синдромом раздраженного кишечника. Он уменьшает сорбцию жидкости из пищевого содержимого в тонкой и толстой кишке.
Рацекадотрил – пролекарство, антисекреторное средство, в организме превращается в тиорфан – ингибитор энкефалиназы, разрушающей энкефалины в стенке кишечника. Препарат вызывает увеличение содержания эндогенных опиоидов в стенке кишечника, что приводит к снижению секреции желез кишечника и угнетению перистальтики.
Октреотид используется как антидиарейное средство при нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта (карциноид, VIPoma), которые вызывают секреторную диарею и системные симптомы, такие как приливы и свистящее дыхание. У пациентов с запущенными симптоматическими опухолями, которые не могут быть полностью удалены хирургическим путем, октреотид уменьшает секреторную диарею и системные симптомы за счет ингибирования секреции гормонов и может замедлять прогрессирование опухоли. Октреотид ингибирует кишечную секрецию и оказывает дозозависимое действие на перистальтику кишечника. Эффективен в том числе для лечения диареи, вызванной ваготомией или демпинг-синдромом, а также диареи, вызванной синдромом короткой кишки или СПИДом.