Воспаленное, измученное лицо Кити с прилипшею к потному лицу прядью волос было обращено к нему и искало его взгляда. Поднятые руки просили его рук. Схватив потными руками его холодные руки, она стала прижимать их к своему лицу.
– Не уходи, не уходи! Я не боюсь, я не боюсь! – быстро говорила она. – Мама, возьмите сережки. Они мне мешают. Ты не боишься? Скоро, скоро, Лизавета Петровна…
Она говорила быстро, быстро и хотела улыбнуться. Но вдруг лицо ее исказилось, она оттолкнула его от себя.
– Нет, это ужасно! Я умру, умру! Поди, поди! – закричала она, и опять послышался тот же ни на что не похожий крик. Левин схватился за голову и выбежал из комнаты.
– Ничего, ничего, все хорошо! – проговорила ему вслед Долли.
Средства, стимулирующие ритмические сокращения матки
Физиологические роды включают комплекс точно настроенных механизмов, определяющих переход мышечной активности матки из состояния покоя, характеризующегося одиночными несинхронизированными сокращениями во время беременности, в состояние координированных сокращений матки в момент созревания плода, сглаживание и последующее раскрытие шейки матки, чтобы позволить плоду выйти из матки во влагалище. Точные механизмы этих процессов все еще находятся в стадии изучения, включая вопрос о том, инициируются ли они матерью (в миометрии или плаценте) или плодом. Многие гормоны, в том числе эстрогены, прогестерон, простагландины, кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH), релаксин и окситоцин, действуют параллельно и влияют на внутриклеточные процессы, инициируя начало родов. Важнейшая роль в процессе родов принадлежит окситоцину.
Окситоцин – нонапептидный гормон, образуется в гипоталамусе, но накапливается и выделяется задней долей гипофиза. Стимулом для выделения окситоцина является давление головы плода на шейку матки, что активирует заднюю долю гипофиза для секреции окситоцина в организме матери. Окситоцин затем доставляется кровью в матку, чтобы еще больше усилить маточные сокращения, и цикл повторяется по принципу положительной обратной связи.
В матке окситоцин воздействует на окситоциновые рецепторы, связанные с G-белком, и стимулирует повышение концентрации внутриклеточного кальция в миофибриллах матки, что приводит к их сокращению. Экзогенный окситоцин вызывает такую же реакцию женской репродуктивной системы, как и эндогенный окситоцин. Таким образом, окситоцин стимулирует ритмическую активность матки в период родов. Концентрация окситоцина в крови остается высокой в послеродовом периоде, что является естественной профилактикой послеродовых кровотечений: так миометрий сохраняет чувствительность к этому гормону в раннем послеродовом периоде. Окситоцин не только стимулирует сокращения матки, но также вызывает сокращения миоэпителиальных клеток в альвеолярных ходах молочных желез, что приводит к выделению молока из этих протоков и обеспечивает выброс молока.
Окситоцин в клинической практике используют с целью:
• возбуждения и стимуляции родовой деятельности при первичной и вторичной слабости родовой деятельности, необходимости досрочного родоразрешения в связи с гестозом, резус-конфликтом, внутриутробной гибелью плода; при переношенной беременности, преждевременном отхождении околоплодных вод, ведении родов в тазовом предлежании;
• профилактики и лечения гипотонических маточных кровотечений после медицинского или самопроизвольного аборта в I триместре или прерывания беременности во II триместре; в раннем послеродовом периоде и для ускорения послеродовой инволюции матки;
• усиления сократительной способности матки при кесаревом сечении (после удаления последа).
Общие побочные эффекты окситоцина: эритема в месте инъекции, усиление сокращений, более частые сокращения, тошнота, рвота, боль в животе и потеря аппетита. Серьезные побочные эффекты, которые требуют мониторинга после введения окситоцина, включают сердечные аритмии, судороги, анафилаксию, спутанность сознания, галлюцинации, резкое повышение артериального давления и нечеткость зрения. Высокие дозы окситоцина могут привести к разрыву матки.
Антагонистом окситоцина является атозибан, конкурентный блокатор окситоциновых рецепторов.
Окситоцин противопоказан при клинически узком тазе, рубцах на матке (после перенесенного кесарева сечения, операций на шейке матки), при неправильном положении или лицевом предлежании плода, артериальной гипертензии и почечной недостаточности у матери.
Динопростон – аналог простагландина Е – оказывает влияние на матку посредством прямой стимуляции миометрия, но точный механизм действия неизвестен. Один из возможных механизмов – увеличение транспорта кальция через клеточные мембраны. Динопростон также оказывает местное воздействие на шейку матки, включая ее размягчение, сглаживание и расширение. Используется перед родами в форме геля с целью ускорения так называемого созревания шейки матки.
Средства, снижающие тонус матки (токолитические средства)
Токолиз – это акушерская процедура, проводимая с использованием лекарственных препаратов с целью задержки родов у женщин с преждевременными схватками. Главная цель токолиза – продление беременности на срок от двух до семи дней. Это важно для обеспечения возможности применения схемы подготовки легких плода с помощью антенатального введения кортикостероидов и транспортировки матери в специализированный медицинский центр. Такая подготовка улучшает исходы родов. Токолиз применяют при преждевременных родах. Преждевременные роды – это роды до 37 недель беременности и после 20 недель.
В качестве токолитических средств используют следующие группы ЛС:
• Агонисты бета-адренорецепторов – гексопреналин.
• Блокаторы кальциевых каналов – нифедипин.
• Магния сульфат.
• Нестероидные противовоспалительные средства – индометацин.
• Ингибиторы окситоцина – атозибан.
Гексопреналин – селективный агонист β2-адренорецепторов. Активация β2-адренорецепторов вызывает увеличение содержания циклического АМФ в клетках миометрия, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры. Гексопреналин обладает выраженным и длительным действием, уменьшает частоту и силу сокращений матки. Применяется при угрозе преждевременного прерывания беременности или преждевременных родов с 20-й недели беременности. Эффективен при преждевременных родах в случае маточных сокращений без укорочения и расширения шейки матки; для торможения преждевременных схваток при наличии сглаженной шейки матки и/или раскрытии зева матки; для иммобилизации матки перед, во время и после наложения акушерских щипцов и перед кесаревым сечением. Следует учитывать, что при длительном применении развивается десенситизация бета2-адренорецепторов и эффективность препарата снижается.
Блокаторы кальциевых каналов подавляют поступление кальция в гладкую мускулатуру матки. Недостаток свободного кальция напрямую влияет на способность кальций-кальмодулина активировать киназы легкой цепи миозина.
Среди блокаторов кальциевых каналов наиболее часто с целью токолиза применяют нифедипин, который можно принимать перорально и сублингвально. Доказано, что сублингвальное введение нифедипина приводит к более быстрому эффекту.
При применении нифедипина нежелательные эффекты включают головную боль, головокружение, тошноту и гипотонию.
Не доказан риск для плода при использовании нифедипина для ведения преждевременных родов. Женщинам с подтвержденной гипотонией и другими сердечными заболеваниями следует применять нифедипин с большой осторожностью.
Сульфат магния. Механизм действия в отношении сокращений матки до конца не установлен; известно, что он ингибирует поступление кальция в гладкую мускулатуру матки. Он также оказывает сосудорасширяющее действие на кровеносные сосуды матки. Сульфат магния используется для нейропротекции при пре- и эклампсии. Не рекомендуется использовать сульфат магния в сочетании с блокаторами кальциевых каналов, за исключением нейропротекции, из-за риска угнетения дыхания матери. Существуют риски токсического действия магния, а побочные эффекты включают приливы, тошноту, снижение глубоких сухожильных рефлексов, нечеткость зрения и снижение сократительной способности сердца.
Индометацин наиболее часто из НПВС используется как токолитическое средство. Нестероидные противовоспалительные средства действуют путем ингибирования циклооксигеназы – фермента, ответственного за синтез простагландинов из арахидоновой кислоты. Простагландины имеют важное значение в регуляции тонуса матки. Важно учитывать, что индометацин также оказывает действие на желудочно-кишечный тракт, увеличивая риск образования язвы желудка. Противопоказан женщинам с нарушениями свертываемости крови, гастритом, повышенной чувствительностью к аспирину и печеночной недостаточностью в анамнезе. Индометацин может вызвать маловодие и преждевременное закрытие артериального протока.
Атозибан – конкурентный антагонист окситоциновых рецепторов. Применяется для отсрочки неизбежных преждевременных родов. Препарат вводят внутривенно. Побочные эффекты: тошнота, рвота, гипотензия.
Использование индометацина и нифедипина в качестве токолитиков относится к применению лекарственных препаратов по показаниям, неуказанным в инструкции (o-label). В лечебном учреждении для таких случаев должна быть разработана стандартная операционная процедура, которая, как правило, включает необходимость комиссионного принятия решения и информированного согласия пациентки.
Средства, повышающие тонус матки (утеротонические средства)
Послеродовое кровотечение является ведущей непосредственной причиной материнской смертности во всем мире, на его долю приходится до одной трети всех материнских смертей. Кроме того, оно остается важной причиной тяжелых осложнений (например, при переливании крови) и хирургических операций, включая гистерэктомию. Назначение утеротонических препаратов позволяет предотвратить и остановить послеродовые кровотечения.
Окситоцин – наиболее часто используемый утеротонический препарат. В малых дозах он вызывает ритмичные сокращения матки, которые по частоте, силе и продолжительности соответствуют наблюдаемым при спонтанных родах; однако в более высоких дозах он вызывает устойчивые тетанические сокращения матки. Он имеет короткий период полувыведения, примерно 3–5 мин. и может использоваться в виде инфузии для поддержания сокращения матки. При внутримышечном применении маточная активность может продолжаться 2–3 ч. Его нельзя вводить внутривенно в виде большого болюса, поскольку это может вызвать сильную гипотензию.
Эргометрин и метилэргометрин – алкалоиды спорыньи, которые повышают тонус мышц матки, вызывая непрерывные тетанические сокращения. Эти алкалоиды применяют для остановки маточных кровотечений при отсутствии беременности, ранних послеродовых кровотечениях и для инволюции матки после родов. Их кровоостанавливающее действие основано на механическом сжатии стенок сосудов при сокращении миометрия. Для ускорения родовой деятельности алкалоиды спорыньи не применяют, так как спазм миометрия вызовет асфиксию плода.
Побочные эффекты. Алкалоиды спорыньи вызывают головную боль, галлюцинации, боли в животе, тошноту и диарею. Строго противопоказаны при беременности.
Мизопростол – аналог простагландина Е1. Индуцирует сокращение гладких мышц миометрия и расширяет шейку матки. Повышает частоту и силу сокращений миометрия. Оказывает слабое стимулирующее действие на гладкую мускулатуру ЖКТ. Применяется в комбинации с мифепристоном для прерывания беременности на ранних сроках (до 42 дней аменореи). Мизопростол вызывает побочные эффекты: боль в животе, тошноту и рвоту, озноб и лихорадку.
Карбетоцин – синтетический аналог окситоцина длительного действия со свойствами агониста окситоциновых рецепторов. После внутривенной инъекции он вызывает тетанические сокращения матки, длящиеся примерно 6 мин., за которыми следуют ритмические сокращения в течение 60 мин. Профиль побочных эффектов аналогичен таковому у окситоцина.