…наше тело управляется, если так можно выразиться, «рабочим самоуправлением». Рабочие – клетки – вырабатывают особые химические вещества, которые и называются «гормоны». Вот эти-то вещества и играют роль активных деятелей. Их значение в деле установления порядка и гармонии гораздо большее, чем значение мозга.
Почти все части человеческого тела вырабатывают гормоны, или, как мы иногда зовем их, «химические посланцы».
…До десяти лет этот гигант рос совершенно нормальным ребенком, а потом вдруг начал неудержимо тянуться вверх. Почему? Потому что у него передняя доля придатка мозга – гипофиза – начала развиваться слишком быстро или, как говорим мы, врачи, – это результат гиперфункции передней доли гипофиза.
Лекарственные средства при нарушениях функции щитовидной железы
Щитовидная железа вырабатывает гормоны семейства йодтиронинов. Основным секреторным продуктом является тироксин (Т4) – неактивный прогормон трийодтиронина (Т3), активного гормона щитовидной железы. Т4 превращается в Т3 в периферических тканях, таких как печень и почки, под действием дейодиназы 1-го типа. В головном мозге Т4 превращается в активный Т3 под действием дейодиназы 2-го типа, продуцируемой глиальными клетками.
Тироксин и трийодтиронин образуются в фолликулярных клетках щитовидной железы. Ионизированный йод поступает в фолликулярные клетки с помощью Na+/I--транспортера. Основой для синтеза гормонов является тиреоглобулин, который образуется из аминокислот в тиреоцитах. Затем тиреоглобулин секретируется в просвет фолликула, где ферментативно с участием тиреопероксидазы (ТПО) происходит йодирование тирозина с образованием моно- и дийодтирозина.
После этого в присутствии ТПО йодиорованный тироксин конденсируется с образованием три- и тетрайодтиронина, оставаясь при этом в составе тиреоглобулина. В лизосомах тиреоглобулин ферментативно разрушается с образованием Т3 и Т4. Гормоны щитовидной железы затем высвобождаются из клетки в кровь. Они воздействует практически на все ядерные клетки в организме человека, в целом повышая их функцию и метаболизм. Транспорт Т3 и Т4 в крови обеспечивается тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ), транстиретином и альбумином. ТСГ транспортирует две трети Т4. При достижении органа-мишени T3 и T4 могут диссоциировать от своего связывающего белка и проникать в клетки либо путем диффузии, либо с помощью специфического переносчика. Затем молекулы T3 связываются с ядерными альфа- или бета-рецепторами в соответствующей ткани, стимулируют факторы транскрипции и запускают экспрессию генов, что приводит к синтезу белков, необходимых для регуляции клеточного дыхания, термогенеза, клеточного роста и дифференцировки, а также метаболизма белков, углеводов и липидов. Тиреоидные гормоны расщепляются в печени путем сульфатирования и глюкуронирования и выделяются с желчью.
Гипотиреоз – это эндокринное заболевание, характеризующееся недостаточной выработкой гормонов щитовидной железы. Общие симптомы гипотиреоза включают непереносимость холода и увеличение веса из-за снижения основного обмена и термогенеза, депрессию, утомляемость, снижение периферических рефлексов и констипацию, что обусловлено снижением стимуляции центральной и периферической нервной системы. Наиболее частой причиной гипотиреоза в регионах с йодным дефицитом является тиреоидит Хашимото, приводящий к аутоиммунному разрушению щитовидной железы. На ранней стадии заболевания у пациента может развиться безболезненный, симметричный зоб. По мере развития воспаления фолликулы щитовидной железы повреждаются и могут разорваться. Разрыв фолликулов щитовидной железы у пациента может быть бессимптомным, но может наблюдаться так называемый хашитоксикоз (гормоны щитовидной железы из разорванных фолликулов вызывают симптомы гипертиреоза). По мере прогрессирования заболевания щитовидная железа может стать нормального размера или уменьшиться в зависимости от степени фиброза. В результате у больного могут развиться симптомы гипотиреоза. В дополнение к клеточно-опосредованному разрушению также вырабатываются антитиреоидные аутоантитела (антитиреоглобулин и анти-ТПО), что приводит к антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. Тиреоидит Хашимото диагностируется с помощью УЗИ, обнаружения антител и тестирования функции щитовидной железы.
Лечение гипотиреоза – пример заместительной терапии при гормональной недостаточности.
Левотироксин натрия – натриевая соль левотироксина, синтетического левовращающего изомера тироксина (Т4), сходного с эндогенным гормоном. В периферических тканях левотироксин дейодируется дейодиназой с образованием трийодтиронина, который проникает в клетку и связывается с ядерными рецепторами гормонов щитовидной железы; активированный комплекс гормон-рецептор, в свою очередь, запускает экспрессию генов.
Лиотиронин (T3) также может использоваться в качестве заместительной терапии. Однако его высокая активность создает риск возникновения сердечных аритмий. Кроме того, период полувыведения Т3 значительно короче, чем у Т4. Лиотиронин является препаратом выбора при микседематозной коме.
Гипертиреоз – это эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной выработкой гормонов щитовидной железы. В отличие от гипотиреоза, гипертиреоз часто вызывает непереносимость жары, потерю веса, беспокойство, гиперрефлексию и диарею, а также учащенное сердцебиение. Болезнь Грейвса является наиболее частой причиной гипертиреоза. Это аутоиммунное заболевание, вызванное выработкой антител к рецепторам ТТГ, которые стимулируют рост щитовидной железы и выделение гормонов щитовидной железы. У пациентов развивается аномально повышенный уровень Т4 и Т3 и снижение уровня ТТГ. Положительный тест на иммуноглобулин IgG к рецептору ТТГ подтверждает диагноз. IgG против рецептора ТТГ приводит к увеличению щитовидной железы. У пациентов часто проявляются симптомы гипертиреоза и диффузного зоба. Кроме того, антитела к рецептору ТТГ активируют орбитальные фибробласты, что приводит к пролиферации фибробластов и их дифференцировке в адипоциты. В результате увеличивается выработка гиалуроновой кислоты и гликозаминогликанов, что приводит к увеличению объема внутриорбитальной жировой и мышечной ткани. Это вызывает экзофтальм, ретракцию век и диплопию из-за проблем с подвижностью глаз. Повышенная стимуляция основного обмена, термогенеза, частоты сердечных сокращений в покое и сердечного выброса, а также центральной и периферической нервной систем приводит к наиболее распространенным симптомам.
Тионамиды – метимазол, пропилтиоурацил – ингибируют ТПО, а за счет этого блокируют синтез гормонов щитовидной железы. И метимазол, и пропилтиоурацил (ПТУ) ингибируют ТПО, однако метимазол как антитиреоидный препарат в 10 раз более эффективен, чем пропилтиоурацил. В клетках щитовидной железы ТПО окисляет ионы йодида (I-) с образованием высокореакционноспособного йода, который затем ковалентно связывается с углеродом 3 или углеродом 5 остатков тирозина на тиреоглобулине и образует моно- (MIT) и дийодтирозин (DIT). TПO также отвечает за конъюгацию MIT и DIT с образованием трийодтиронина (T3) и тироксина (T4), которые являются двумя формами гормона щитовидной железы.
Показания для назначения метимазола:
• лечение гипертиреоза (длительное лечение может привести к ремиссии заболевания);
• для уменьшения степени гипертиреоза при подготовке к субтотальной тиреоидэктомии или терапии радиоактивным йодом.
Противопоказан беременным (категория риска D) и кормящим матерям, так как проникает через гематоплацентарный барьер и обнаруживается в грудном молоке.
Пациентам, получающим метимазол, требуется 3–8 недель, чтобы достичь эутиреоидного состояния, потому что он блокирует синтез нового гормона щитовидной железы, а любые уже сформированные Т3 и Т4, которые хранятся в щитовидной железе, должны быть секретированы и метаболизированы, прежде чем может произойти клиническое улучшение. Это справедливо и для пропилтиоурацила.
Побочные эффекты метимазола: часто возникает макулопапулезная сыпь; агранулоцитоз, который обычно обратим при отмене препарата.
Таким образом, метимазол и пропилтиоурацил являются основными ЛС лечения гипертиреоза. Они действуют путем ингибирования выработки гормонов щитовидной железы. В конечном итоге это приводит к снижению уровня трийодтиронина (Т3). При сравнении метимазола и пропилтиоурацила следует помнить о гепатотоксичности последнего, и это, безусловно, основная причина, по которой предпочтение отдается в пользу метимазола. Кроме того, метимазол имеет значительно более длительный период полувыведения (4–6 часов), в то время как период полувыведения пропилтиоурацила составляет около 60 мин, что потребует более частого приема препарата, соответственно, влияет на качество жизни и приверженность пациентов лечению.
Основная ситуация, когда пропилтиоурацил предпочтительнее метимазола, – это 1-й триместр беременности, так как риск воздействия на плод меньше у пропилтиоурацила.
Пропилтиоурацил, как и метимазол, предотвращает синтез гормонов щитовидной железы путем ингибирования ТПО. В отличие от метимазола, он ингибирует периферическое дейодирование (дейодиназа D1) Т3 до Т4. Показан для лечения тиреотоксикоза.
Побочные эффекты аналогичны метимазолу, но пропилтиоурацил реже вызывает агранулоцитоз, однако может вызывать потенциально фатальный гепатит. Пропилтиоурацил хуже проникает через плаценту и в грудное молоко, поэтому предпочтительнее при беременности.
Калия йодид за счет содержащегося в нем йода ингибирует высвобождение гормонов щитовидной железой. Его быстрое воздействие йода на состояние щитовидной железы проявляется в течение нескольких часов после начала терапии. Этот эффект может быть результатом ингибирования протеолиза тиреоглобулина (что необходимо для производства/экзоцитоза гормонов щитовидной железы). Кроме того, препятствует синтезу гормонов щитовидной железы путем ингибирования ТПО внутри щитовидной железы. Калия йодид (>5 мг) ингибирует симпортер Na+/I– и блокирует поглощение йодида и синтез гормонов щитовидной железы. Это снижает биосинтез гормонов щитовидной железы. Максимальный эффект йода на концентрацию гормонов щитовидной железы проявляется примерно через 10 дней лечения. Через 2–8 недель эффект йода снижается.
Показания: гипертиреоз и тиреоидный шторм. Быстрое начало действия по ингибированию высвобождения Т3 и Т4 делает соли йода средством для лечения тиреоидного криза. Используется перед операцией на щитовидной железе для уменьшения васкуляризации щитовидной железы. Противопоказан при беременности.
Побочные эффекты: акнеподобная сыпь, металлический привкус во рту, изъязвления слизистых оболочек.
Пропранолол за счет блокады симпатической нервной системы снижает симптоматику гипертиреоза, что используется в клинической практике. Блокирует переход Т4 в Т3, но это не имеет клинического значения.
Перхлорат калия ингибирует симпортер Na+/I– за счет конкуренции с гидом и блокирует поглощение йодида.
Лекарственные средства, применяемые для лечения сахарного диабета
Сахарный диабет (СД) – метаболическое заболевание, характеризующееся неадекватно повышенным уровнем глюкозы в крови. Основными подтипами являются сахарный диабет 1-го типа (СД1) и сахарный диабет 2-го типа (СД2). СД1 развивается уже в детском возрасте, в то время как считается, что СД2 возникает у людей среднего и пожилого возраста с длительной гипергликемией из-за неправильного образа жизни и неправильного питания. Патогенез СД1 и СД2 резко различается, поэтому каждый тип имеет различную этиологию, проявления и методы лечения.
СД1 характеризуется разрушением бета-клеток поджелудочной железы, как правило, в результате аутоиммунного процесса. Результат – полное разрушение бета-клеток и, как следствие, отсутствие или крайне низкий уровень собственного инсулина.
СД2 возникает в результате дисбаланса между уровнями инсулина и чувствительностью тканей к инсулину, что вызывает функциональный дефицит инсулина. Инсулинорезистентность имеет многофакторную основу, но обычно развивается из-за ожирения и старения.
Поскольку СД1 в первую очередь вызван дефицитом инсулина, введение инсулина посредством ежедневных инъекций или инсулиновой помпы является основой лечения.
Человеческий инсулин, также известный как обычный инсулин, – это форма инсулина короткого действия, используемая для лечения гипергликемии, вызванной диабетом 1-го и 2-го типа. Человеческий инсулин представляет собой пептидный гормон из 51 остатка, полученный с помощью технологии рекомбинантной ДНК путем вставки гена человеческого инсулина в геном бактерии Escherichia coli или Saccharomyces cerevisiae. Такая структура идентична нативному человеческому инсулину с двумя цепями аминокислот, ковалентно связанными дисульфидными связями. Инсулин способствует поглощению глюкозы и аминокислот мышечной и жировой тканями, а также другими тканями, кроме головного мозга и печени. Он также играет анаболическую роль в стимуляции синтеза гликогена, жирных кислот и белка. Инсулин ингибирует глюконеогенез в печени. В клетках инсулин связывается с инсулиновым рецептором (ИР), гетеротетрамерным белком, состоящим из двух внеклеточных альфа-единиц и двух трансмембранных бета-единиц, каждая из которых содержит домен тирозинкиназы. Связывание инсулина с альфа-субъединицей ИР стимулирует тирозинкиназную активность, присущую бета-субъединице рецептора. Связанный рецептор способен аутофосфорилировать и фосфорилировать многочисленные внутриклеточные субстраты, такие как белки субстратов инсулиновых рецепторов (IRS), Cbl, APS, Shc и Gab 1. Эти активированные белки, в свою очередь, приводят к активации нижестоящих сигнальных молекул, включая киназу PI3 и Akt. Akt увеличивает количество переносчиков глюкозы 4 (GLUT4) за счет их перемещения из цитоплазмы на поверхность клетки, а также протеинкиназы C (PKC), которая играет важнейшую роль в метаболизме и катаболизме глюкозы.
Таким образом, инсулин стимулирует перенос GLUT4 из внутриклеточных везикул-хранилищ на плазматическую мембрану. Инсулиновая стимуляция ускоряет скорость движения везикул, содержащих GLUT4, к клеточной мембране. Когда больше GLUT4 находится на плазматической мембране, больше глюкозы поступает в клетки без какого-либо изменения специфической активности GLUT4. Во время стимуляции инсулином GLUT4 не сохраняется статически в плазматической мембране, а постоянно рециркулирует. После удаления инсулина количество GLUT4 на плазматической мембране падает и скорость движения возвращается к базальному уровню.
Инсулин вызывает следующие эффекты в клетках
• Клетки печени: способствует гликогенезу, ингибирует глюконеогенез.
• Адипоциты: способствует липогенезу, ингибирует липолиз.
• Мышечные клетки: способствует гликогенезу и синтезу белка.
• Ингибирует катаболизм белков.
• Бета-клетки поджелудочной железы ингибируют высвобождение глюкагона.
Введение инсулина может осуществляться подкожно, внутривенно и внутримышечно. Путь введения обычно зависит от состояния пациента и условий.
Подкожный путь введения наиболее распространен и предпочтителен для большинства пациентов из-за простоты и удобства введения. Пациенты используют подкожный путь в виде инсулиновых шприцев, ручек и помп. Внутривенное введение инсулина используется в условиях стационара у пациентов с диабетическим кетоацидозом. Внутримышечно инсулин вводят редко, при этом используют концентрированный обычный инсулин. В 2014 году была одобрена ингаляционная форма инсулина.
Человеческий инсулин начинает проявлять свое действие в течение 30 мин. после подкожного введения, а пиковые уровни достигаются через 3–4 ч. после введения. Из-за относительно быстрого начала действия человеческий инсулин считается болюсным инсулином, поскольку он обеспечивает высокие уровни инсулина за короткий период времени, имитируя высвобождение эндогенного инсулина из поджелудочной железы после еды. Болюсный инсулин часто комбинируют с базальным инсулином длительного действия один раз в день, таким как инсулин детемир, инсулин деглудек и инсулин гларгин для обеспечения низких концентраций фонового инсулина, которые могут поддерживать стабильный уровень сахара в крови между приемами пищи или в течение ночи. Совместное использование базального и болюсного инсулина предназначено для имитации выработки эндогенного инсулина поджелудочной железой с целью избежать любых периодов гипогликемии.
В зависимости от продолжительности действия инсулины делятся на короткодействующие, среднедействующие и пролонгированные.
Инсулины ультракороткого действия – лизпро, глулизин и аспарт – начинают действие через 5–15 мин. и достигают пика через 30 мин. Продолжительность действия от 3 до 5 ч. Как правило, они вводятся перед едой и всегда используются вместе с инсулинами короткого или длительного действия для контроля уровня сахара в течение дня. По сути, они являются аналогами человеческого инсулина, в котором произведена замена отдельных аминокислот (указано в наименовании). Это сделано с целью укорочения латентного периода действия. Для человеческого инсулина латентный период составляет 30 мин.; это объясняется тем, что молекулы химически немодифицированного инсулина в растворе и в местах инъекций объединяются и образуют димеры и гексамеры, что замедляет всасывание ЛВ в системный кровоток и удлиняет латентный период, в то время как аналоги человеческого инсулина подобные комплексы не образуют.
Инсулин короткого действия – человеческий инсулин или обычный инсулин – начинает действовать через 30–40 мин. и достигает пика через 90–120 мин. Продолжительность действия от 6 до 8 ч. Пациенты принимают эти средства перед едой, а прием пищи необходим в течение 30 мин. после их введения во избежание гипогликемии.
Инсулины промежуточного действия – инсулин-изофан, нейтральный протамин Хагедорна – начинают действовать через 1–4 ч. и достигают пика через 4–8 ч. Дозировка – обычно два раза в день – помогает поддерживать уровень сахара в крови в течение суток. Инсулины промежуточного действия обладают меньшей растворимостью, поэтому медленнее всасываются из подкожной клетчатки, вследствие чего обладают более длительным эффектом. Пролонгирование действия препаратов этой группы достигается при синтезе методом преципитации инсулина с белком протамина сульфатом (иногда в присутствии ионов Zn2+ для стабилизации пространственной структуры молекул инсулина). В результате получают либо аморфный, либо кристаллический препарат. Образовавшаяся суспензия позволяет замедлить всасывание инсулина, создавая таким образом пролонгацию эффекта.
Инсулины длительного действия – гларгин и детемир – начинают действовать через 1–2 ч. Они обеспечивают эффект плато в течение 12–24 ч. Дозирование – обычно в вечернее время после еды. Их большая продолжительность действия помогает снизить частоту приема в течение дня. Инсулин гларгин плохо растворяется в нейтральной среде. Добавление двух молекул аргинина к карбоксильному концу B-цепи и замена глицина на аспарагин в 21-м положении привели к созданию аналога, хорошо растворимого в кислой среде, но преципитирующегося в нейтральной среде тканей подкожной клетчатки. В инсулине детемир к молекуле обычного человеческого инсулина добавлен остаток жирной кислоты, что усиливает связь с альбумином и пролонгирует действие препарата (пик практически отсутствует, так называемый плоский профиль).
При СД2 диета и физические упражнения могут быть адекватными методами лечения, особенно на начальном этапе. Другие методы лечения могут воздействовать на чувствительность к инсулину или повышать секрецию инсулина поджелудочной железой.
Классификация противодиабетических средств:
• бигуаниды (метформин);
• производные сульфонилмочевины
• I поколение – хлорпропамид, карбутамид, толазамид, толбутамид;
• II поколение – глибенкламид, гликлазид, глипизид, гликвидон;
• меглитиниды – натеглинид, репаглинид;
• ингибиторы альфа-глюкозидазы – акарбоза;
• тиазолидиндионы – пиоглитазон;
• агонисты глюкагоноподобного пептида-1 – эксенатид, лираглутид, семаглутид;
• ингибиторы дипептидилпептидазы IV (ДПП-4) – ситаглиптин, вилдаглиптин;
• ингибиторы натрий-глюкозного транспортера-2 (SGLT-2) – канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин.
Метформин является первой линией назначаемых диабетических препаратов и работает путем снижения базального и постпрандиального уровня глюкозы в плазме. Введение инсулина также может быть необходимо для пациентов с СД2, особенно при неадекватном контроле уровня глюкозы на поздних стадиях заболевания. Метформин повышает активность печеночной аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы, снижая печеночный глюконеогенез и липогенез и увеличивая опосредованное инсулином поглощение глюкозы мышцами.
Препараты сульфонилмочевины блокируют АТФ-зависимые калиевые каналы (KATФ-каналы) в бета-клетках поджелудочной железы; это приводит к деполяризации клеточной мембраны, открытию потенциал-зависимых кальциевых каналов, вызывая приток кальция и стимуляцию секреции инсулина. Кроме того, производные сульфонилмочевины восстанавливают чувствительность β-клеток к глюкозе, увеличивают плотность инсулиновых рецепторов в инсулинозависимых тканях, повышают чувствительность рецепторов к инсулину.
Хлорпропамид. Его гипогликемическое действие развивается в течение 1 ч. и продолжается 24–36 ч. после однократного применения. Обладает «тетурамоподобным» эффектом (угнетает альдегид дегидрогеназу, за счет этого останавливает окисление этилового спирта на стадии образования уксусного альдегида). Об этой особенности действия препарата следует оповещать больных и рекомендовать воздерживаться от приема спиртных напитков на время лечения.
Побочные эффекты: повышение аппетита, гипогликемия, при длительном применении – повышение смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы, парестезии, бессонница, головокружение, тошнота, рвота.
Меглитиниды действуют подобно производным сульфонилмочевины, регулируя чувствительные к аденозинтрифосфату калиевые каналы в бета-клетках поджелудочной железы, вызывая увеличение секреции инсулина.
Натеглинид. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается менее чем через 1 ч. Выводится преимущественно с мочой (83 % принятой дозы) в течение 6 ч. после приема (t1/2 – около 1,5 ч.). Натеглинид применяют внутрь непосредственно перед приемом пищи (промежуток времени между приемом препарата и приемом пищи не должен превышать 30 мин).
Побочные эффекты: гипогликемия (симптомы – тремор, потливость, тахикардия, головокружение, слабость, повышение аппетита), повышение активности печеночных ферментов в крови, диспепсия, боли в животе, аллергические реакции (зуд, сыпь, крапивница).
Ингибиторы альфа-глюкозидазы конкурентно ингибируют ферменты альфа-глюкозидазы в клетках щеточной каймы кишечника, которые переваривают пищевой крахмал, ингибируя таким образом реабсорбцию полисахаридов и метаболизм сахарозы до глюкозы и фруктозы.
Акарбоза – обратимый ингибитор панкреатической α-амилазы и кишечной мембраносвязанной α-глюкозидазы. В результате алиментарные полисахариды не расщепляются до дисахаридов (угнетение α-амилазы), а дисахариды не расщепляются до моносахаридов (угнетение α-глюкозидазы). Таким образом нарушается образование и всасывание моносахаридов в кишечнике. Выраженной гипогликемии акарбоза не вызывает, но при назначении перед приемом пищи снижает постпрандиальную (после приема пищи) гипергликемию. Применяют чаще всего в комбинации с другими противодиабетическими средствами.
Побочные эффекты: метеоризм (у 20–30 % пациентов), диарея (у 3 % пациентов), боли в животе. Указанные эффекты связаны с тем, что оставшиеся в тонкой кишке углеводы ферментируются микрофлорой с выделением газа.
Акарбоза не вызывает гипогликемии (низкого уровня сахара в крови). Однако низкий уровень сахара в крови может возникнуть приеме акарбозы с другими противодиабетитескими средствами. Симптомы низкого уровня сахара в крови необходимо лечить до того, как они приведут к потере сознания. Гипергликемия (высокий уровень сахара в крови) может возникнуть в случае нарушения графика приема сахароснижающих препаратов или нарушений диеты.
Тиазолидиндионы активируют гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR-γ), – ядерный рецептор, который повышает чувствительность к инсулину и, как следствие, периферическое поглощение глюкозы, а также повышает уровень адипонектина – цитокина, секретируемого жировой тканью, который не только увеличивает количество инсулиночувствительных адипоцитов, но также стимулирует окисление жирных кислот.
Пиоглитазон при применении внутрь быстро всасывается, максимальную концентрацию в плазме регистрируют через 2 ч., высокая концентрация в плазме крови сохраняется около 24 ч. Применяют внутрь 1 раз в сутки как в монотерапии, так и в комбинации с производными сульфонилмочевины, бигуанидами, препаратами инсулина.
Побочные эффекты: гипогликемия, отеки, анемия, снижение концентраций билирубина и печеночных ферментов.
Агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), известные как инкретиномиметики или аналоги ГПП-1, представляют собой класс ЛС, используемых для лечения сахарного диабета 2-го типа и, в некоторых случаях, ожирения. Наиболее изучены инкретиновые гормоны глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), стимулирующие секрецию инсулина. При диабете 2-го типа стимулирующее действие снижается или даже отсутствует, однако введение агонистов ГПП-1 извне может возобновить выделение инсулина. Преимущества этой формы терапии для лечения диабета 2-го типа включают задержку опорожнения желудка и ингибирование выработки глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы при высоком уровне сахара в крови. Кроме того, агонисты рецептора ГПП-1 могут снижать апоптоз бета-клеток поджелудочной железы, способствуя их пролиферации. Инкретины инактивируются в крови дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4).
Лираглутид – рекомбинантный аналог ГПП-1, обладает сродством и способностью возбуждать соответствующие рецепторы. Применяется в режиме монотерапии и при комбинировании с другими гипогликемическими средствами для достижения адекватного гликемического контроля и в качестве дополнения к низкокалорийной диете и повышенной физической нагрузке для коррекции массы тела у взрослых. Устойчив к ферментативному разрушению, t1/2 составляет 13 ч., поэтому вводится 1 раз в сутки.
Ингибиторы ДПП-4 ингибируют фермент дипептидилпептидазу 4 (ДПП-4), который разрушает в плазме крови глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1). Таким образом, они обеспечивают контроль уровня глюкозы посредством множества эффектов, таких как снижение высвобождения глюкагона и увеличение глюкозозависимого высвобождения инсулина, уменьшение опорожнения желудка и повышение чувства сытости.
Ситаглиптин при приеме внутрь в дозе 100 мг быстро всасывается, биодоступность составляет 87 %. Метаболизируется в печени, выводится через почки и кишечник, t1/2 составляет 12,4 ч. Применяют при сахарном диабете 2-го типа как средство монотерапии или в комбинации с метформином внутрь 1 раз в сутки независимо от приема пищи.
Ингибиторы SGLT2 ингибируют натрий-глюкозный котранспортер 2 (SGLT-2) в проксимальных канальцах почечных клубочков, вызывая ингибирование 90 % реабсорбции глюкозы. Это приводит к глюкозурии у людей с диабетом, что, в свою очередь, снижает уровень глюкозы в плазме.
Канаглифлозин за счет блокады SGLT2 уменьшает реабсорбцию прошедшей фильтрацию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы со 180 до 70–90 мг/дл, повышая выведение глюкозы почками. Это приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови за счет инсулиннезависимого механизма у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Увеличение выведения глюкозы почками посредством ингибирования SGLT2 приводит также к осмотическому диурезу, вызывает снижение АД.
Побочные эффекты. Канаглифлозин, как и другие ингибиторы SGLT2, может вызывать повышение ЛПНП, увеличивать частоту инфекционных осложнений мочеполовой системы, снижать минерализацию костей, увеличивать частоту диабетической ампутации конечностей.
Гормональные средства стероидной структуры
К стероидным гормонам относят гормоны коры надпочечников (глюкокортикоиды и минералокортикоиды), а также женские и мужские половые гормоны. Все эти гормоны – физиологически активные вещества, производные циклопентанпергидрофенантрена. Предшественник всех стероидных гормонов в организме человека – прегненолон – синтезируется из холестерина. Стероидные гормоны взаимодействуют с соответствующими внутриклеточными рецепторами.
В коре надпочечников глюкокортикоиды синтезируются сетчатой и пучковой зонами, а минералокортикоиды (альдостерон и дезоксикортикостерон) – клубочковой зоной.
Кортизол, основной глюкокортикоид человека, синтезируется в пучковой зоне коры надпочечников из прегненолона. Прегненолон превращается в 17-альфа-гидроксипрогестерон, гидроксилируется CYP21A2 с образованием 11-дезоксикортизола, который, в свою очередь, превращается в кортизол с помощью CYP11B1. Превращение активного стероидного гормона кортизола в неактивный кортизон происходит во многих тканях, особенно в печени.
Минералокортикоиды (альдостерон) играют важную роль в регулировании концентрации солей, особенно натрия и калия, во внеклеточной жидкости. Недостаточность этих гормонов быстро приводит к опасным для жизни нарушениям баланса электролитов и жидкости. Основной мишенью альдостерона являются дистальные канальцы почек, где он стимулирует обмен ионов натрия и калия.
Выделяют три основных физиологических эффекта альдостерона.
• Увеличение резорбции натрия: потеря натрия с мочой снижается под влиянием альдостерона.
• Увеличение резорбции воды с последующим увеличением объема внеклеточной жидкости. Это осмотический эффект, непосредственно связанный с усилением резорбции натрия.
• Увеличение почечной экскреции калия.
Альдостерон стимулирует реабсорбцию ионов натрия в дистальных канальцах нефрона через специфические натриевые каналы и вызывает сопутствующую экскрецию ионов калия, магния и протонов с мочой. Он действует на эпителий почечных канальцев путем связывания с внутриклеточными рецепторами, называемыми минералокортикоидными рецепторами, которые подобны, но не идентичны глюкокортикоидным рецепторам. Комплекс рецептора и связанного гормона влияет на генетический (ядерный) аппарат клеток-мишеней и стимулирует синтез эпителиальных натриевых каналов. Он также оказывает действие на потовые, слюнные железы и толстую кишку, вызывая эффекты, идентичные наблюдаемым в дистальных канальцах почек. Основным эффектом является сохранение натрия в организме за счет стимуляции его резорбции или, в случае толстой кишки, абсорбции из просвета кишечника. Сохранение воды следует за сохранением ионов натрия.
При недостаточности минералокортикоидов используют флудрокортизон – сильнодействующий стероид, обладающий минералокортикоидными и глюкокортикоидными свойствами. Относится к наиболее часто применяемым средствам при минералокортикоидной недостаточности. Препарат используют (совместно с гидрокортизоном) как сохраняющее в организме ионы натрия ЛС при хронической надпочечниковой недостаточности.
Глюкокортикоиды (ГК) являются стероидными гормонами, необходимыми для повседневного функционирования организма. Они участвуют в метаболизме, поддержании водно-электролитного баланса, иммунном ответе, сердечно-сосудистой функции, когнитивных функциях, размножении и развитии. ГК оказывают ингибирующее действие на широкий спектр воспалительных и иммунных реакций. Благодаря этому действию глюкокортикоиды чрезвычайно эффективны при лечении многих острых и хронических проявлений воспалительных, аутоиммунных заболеваний и аллергических реакций.
Классификация глюкокортикоидов
• Аналоги естественных гормонов – гидрокортизон.
• Синтетические производные гидрокортизона – преднизолон (преднизолона ацетат, преднизолона гемисукцинат), флуоцинолона ацетонид, преднизон, метилпреднизолон.
• Фторированные синтетические производные глюкокортикоидов – дексаметазон, триамцинолон.
• Глюкокортикоиды для местного применения – бетаметазон, клобетазол, метилпреднизолона ацепонат, мометазон, флуокортолон, флуметазон.
• Глюкокортикоиды для ингаляционного применения – беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон.
Таблица 20. Сравнительная активность глюкокортикоидов и минералокортикоидов
Природные и синтетические глюкокортикоиды используются как при эндокринных, так и при неэндокринных заболеваниях.
В эндокринологической практике глюкокортикоиды назначают для установления диагноза и причины синдрома Кушинга и для лечения надпочечниковой недостаточности в качестве заместительной терапии.
ГК используют для лечения пациентов с воспалительными, аллергическими и иммунологическими заболеваниями. При хроническом течении эта терапия в супрафизиологических дозах имеет множество побочных эффектов, начиная от подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и синдрома Кушинга до инфекций и изменений психического статуса.
Кортизол (как и другие ГК) благодаря высокой липофильности легко проникает в клетку и связывается с глюкокортикоидным рецептором в цитоплазме, а затем комплекс гормон – рецептор перемещается в ядро, где он взаимодействует с ответным элементом ДНК и модулирует транскрипцию большого набора генов, что приводит к изменениям фенотипа клетки. Согласно анализу геномики, 29 % генов человека имеют элемент ответа на глюкокортикоиды, это объясняет огромное количество эффектов, которые глюкокортикоиды производят в организме.
Название глюкокортикоидов происходит от ранних наблюдений, свидетельствующих о том, что эти гормоны участвуют в метаболизме глюкозы. Кортизол стимулирует несколько процессов, которые в совокупности служат для повышения и поддержания уровня глюкозы в крови:
• стимуляции глюконеогенеза, особенно в печени;
• усиления экспрессии ферментов, участвующих в глюконеогенезе, вероятно, что является наиболее известной метаболической функцией глюкокортикоидов;
• мобилизации аминокислот из внепеченочных тканей: они служат субстратами для глюконеогенеза;
• ингибирования поглощения глюкозы мышечной и жировой тканью;
• стимуляции расщепления жира в жировой ткани: жирные кислоты, высвобождаемые в результате липолиза, используются для производства энергии в таких тканях, как мышцы, а высвобождаемый глицерин обеспечивает еще один субстрат для глюконеогенеза.
Глюкокортикоиды обладают сильными противовоспалительными и иммунодепрессивными свойствами. Как следствие, глюкокортикоиды широко используются для лечения воспалительных состояний, таких как ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания. ГК нацелены на широкий спектр клеток, включая Т-лимфоциты, макрофаги, фибробласты, нейтрофилы, эозинофилы и базофилы. Ниже представлены эффекты глюкокортикоидов, обеспечивающие противовоспалительное и иммунодепрессивное действие:
• ингибирование адгезии нейтрофилов к эндотелиальным клеткам и демаргинация нейтрофилов из маргинального пула кровеносных сосудов, вызывающая нейтрофильный лейкоцитоз;
• снижение количества лимфоцитов, макрофагов, моноцитов, эозинофилов и базофилов (снижение миелопоэза и выхода из костного мозга, усиление апоптоза);
• снижение пролиферации фибробластов;
• снижение экспрессии рецепторов MHC–Class II и fc на макрофагах и моноцитах;
• снижение фагоцитоза и презентации антигена макрофагами;
• снижение продукции цитокинов макрофагами и лимфоцитами;
• снижение пролиферации фибробластов;
• снижение образования производных арахидоновой кислоты за счет стимуляции синтеза липокортина-А, который ингибирует фосфолипазу А2;
• ингибирование металлопротеиназ коллагеназы и стромелизина, которые в противном случае ответственны за деградацию хряща.
Таблица 21. Побочные действия глюкокортикоидов
Преднизолон – синтетический глюкокортикостероидный препарат, дегидрированный аналог гидрокортизона. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, иммунодепрессивное, противошоковое действие, повышает чувствительность бета-адренорецепторов к эндогенным катехоламинам.
Взаимодействует с цитоплазматическими рецепторами глюкокортикостероидов с образованием комплекса, модулирующего синтез белков – регуляторов углеводного, белкового и жирового обмена, а также интерлейкинов, регулирующих воспалительную реакцию и иммунитет.
Противовоспалительное действие связано с угнетением высвобождения эозинофилами и тучными клетками медиаторов воспаления; индуцированием образования липокортинов и уменьшения количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту; с уменьшением проницаемости капилляров, стабилизацией клеточных мембран и мембран органелл (особенно лизосомальных). Действует на все этапы воспалительного процесса: ингибирует синтез простагландинов на уровне арахидоновой кислоты (липокортин угнетает фосфолипазу А2, подавляет высвобождение арахидоновой кислоты и ингибирует биосинтез эндоперекисей, лейкотриенов, способствующих процессам воспаления, аллергии и др.); синтез «провоспалительных цитокинов» (интерлейкин 1, фактор некроза опухоли альфа и др.); повышает устойчивость клеточных мембран к действию различных повреждающих факторов.
Иммунодепрессивное действие обусловлено вызываемой инволюцией лимфоидной ткани, угнетением пролиферации лимфоцитов (особенно Т-лимфоцитов), подавлением миграции В-лимфоцитов и взаимодействия Т- и В-лимфоцитов, торможением высвобождения цитокинов (интерлейкина 1 и интерлейкина 2; гамма-интерферона) из лимфоцитов и макрофагов и снижением образования антител.
Противоаллергическое действие развивается в результате снижения синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, подавления развития лимфоидной и соединительной ткани, уменьшения количества Т- и В-лимфоцитов, тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа организма.
При обструктивных заболеваниях дыхательных путей действие обусловлено главным образом торможением воспалительных процессов, предупреждением или уменьшением выраженности отека слизистых оболочек бронхов, снижением эозинофильной инфильтрации подслизистого слоя эпителия бронхов и отложением в слизистой бронхов циркулирующих иммунных комплексов, а также торможением эрозирования и десквамации слизистой оболочки. Повышает чувствительность бета-адренорецепторов бронхов мелкого и среднего калибра к эндогенным катехоламинам и экзогенным симпатомиметикам, снижает вязкость слизи за счет уменьшения ее продукции.
Тормозит соединительнотканные реакции в ходе воспалительного процесса и снижает возможность образования рубцовой ткани.
Влияние на белковый обмен: уменьшает количество глобулинов в плазме крови, повышает синтез альбуминов в печени и почках (с повышением коэффициента альбумин/глобулин), снижает синтез и усиливает катаболизм белка в мышечной ткани.
Влияние на липидный обмен: повышает синтез высших жирных кислот и триглицеридов, перераспределяет жир (мобилизация из подкожной клетчатки конечностей и накопление жира преимущественно в области плечевого пояса, лица, живота), приводит к развитию гиперхолестеринемии.
Влияние на углеводный обмен: увеличивает абсорбцию углеводов из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); повышает активность глюкозо-6-фосфотазы (повышение поступления глюкозы из печени в кровь); увеличивает активность фосфоенолпируват-карбоксилазы и синтез аминотрансфераз (активация глюконеогенеза); способствует развитию гипергликемии.
Влияние на водно-электролитный обмен: задерживает натрий и воду в организме, стимулирует выведение калия (минералокортикоидная активность), снижает абсорбцию кальция из ЖКТ, вызывает «вымывание» кальция из костей и повышение его почечной экскреции, снижает минерализацию костной ткани.
Показания к применению
• Первичная и вторичная надпочечниковая недостаточность
• Острая надпочечниковая недостаточность
• Аллергические реакции (острые и тяжелые формы), анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь
• Системные заболевания соединительной ткани: ревматоидный артрит, системная красная волчанка
• Шок (ожоговый, травматический, операционный, токсический, анафилактический, гемотрансфузионный) – при неэффективности сосудосуживающих средств, плазмозамещающих препаратов и другой симптоматической терапии
• Бронхиальная астма
• Необходимость уменьшения воспалительных явлений и предупреждение рубцовых сужений (при отравлении прижигающими жидкостями)
Со стороны эндокринной системы: снижение толерантности к глюкозе, «стероидный» сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко – Кушинга (лунообразное лицо, ожирение гипофизарного типа, гирсутизм, повышение артериального давления, дисменорея, аменорея, мышечная слабость, стрии), задержка полового развития у детей.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: «стероидная» язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный эзофагит, желудочно-кишечные кровотечения и перфорация стенки ЖКТ.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, повышение артериального давления, гиперкоагуляция, тромбозы.
Со стороны нервной системы: делирий, дезориентация, эйфория, галлюцинации, судороги.
Нарушения со стороны обмена веществ: повышенное выведение кальция, гипокальциемия, повышение массы тела, отрицательный азотистый баланс (повышенный распад белков), повышенное потоотделение. Обусловленные минералокортикоидной активностью: задержка жидкости и натрия (периферические отеки), гипернатриемия, гипокалиемический синдром (гипокалиемия, аритмия, миалгия или спазм мышц, необычная слабость и утомляемость).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: замедление роста и процессов окостенения у детей (преждевременное закрытие эпифизарных зон роста), остеопороз (очень редко – патологические переломы костей, асептический некроз головки плечевой и бедренной кости), разрыв сухожилий мышц, «стероидная» миопатия, снижение мышечной массы (атрофия).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: замедленное заживление ран, петехии, экхимозы, истончение кожи, гипер- или гипопигментация, «стероидные» угри, стрии, склонность к развитию пиодермии и кандидозов.
ГК для резорбтивного действия (преднизолон, дексаметазон, бетаметазон и др.) высокоэффективны при бронхиальной астме и заболеваниях кожи. Однако большое количество возникающих при этом побочных эффектов делает целесообразным использование препаратов глюкокортикоидов для местного введения: ингаляционного в форме аэрозолей или местного в мазях. К препаратам группы для местного применения относят беклометазон, флутиказон, флунизолид и будесонид. Эти препараты мало всасываются в системный кровоток и имеют высокие показатели пресистемной элиминации, вследствие чего удается избежать побочных эффектов, связанных с их резорбтивным действием.
Беклометазон выпускают в ингаляторах различных модификаций, содержащих дозированный аэрозоль и порошок для ингаляций. Применяют главным образом для профилактики приступов бронхоспазма, он эффективен только при регулярном применении. Эффект развивается постепенно и достигает максимума на 5–7-е сутки от начала использования. Обладает выраженным противоаллергическим, противовоспалительным и противоотечным действием. Уменьшает эозинофильную инфильтрацию легочной ткани, снижает гиперреактивность бронхов, улучшает показатели функции внешнего дыхания, восстанавливает чувствительность бронхов к бронхолитическим средствам. Применяют 2–4 раза в сутки. Поддерживающая доза – 100–200 мкг. Побочные действия – дисфония (изменение или охриплость голоса), чувство жжения в зеве и гортани, крайне редко – парадоксальный бронхоспазм. При длительном применении может развиться кандидамикоз ротовой полости и глотки. Кроме того, препараты беклометазона можно применять для лечения аллергического ринита.
Мометазон – синтетический ГК, обладающий противовоспалительным, противозудным и антиэкссудативным действием. ГК индуцируют выделение липокортинов, ингибирующих фосфолипазу А2, которые контролируют биосинтез таких медиаторов воспаления, как простагландины и лейкотриены, путем торможения высвобождения их общего предшественника – арахидоновой кислоты. Применяется для лечения дерматозов в форме мази и крема. Абсорбция крема «Мометазон» незначительна. Через 8 часов после нанесения на неповрежденную кожу в системном кровотоке обнаруживается лишь около 0,4 % препарата.
Побочные эффекты: раздражение и сухость кожи, ощущение жжения, зуд, фолликулит, гипертрихоз, угревая сыпь, гипопигментация, присоединение вторичной инфекции, признаки атрофии кожи, стрии, потница.
Половые гормоны
Основные половые стероидные гормоны включают эстрогены: эстрон (Е1), эстрадиол (Е2) и эстриол (Е3); гестагены, включая прогестерон; андрогены, наиболее важным среди них является тестостерон, который отвечает за регуляцию репродуктивных органов мужчин, а также за формирование вторичных половых признаков, включая рост костной массы и волос на теле. Тестостерон в основном вырабатывается надпочечниками и мужскими половыми железами из холестерина, и уровень его продукции существенно меняется с возрастом. Выброс половых гормонов регулируется гипоталамо-гипофизарно-гонадной системой. ГнРГ вызывает секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в гипофизе, которые стимулируют высвобождение половых гормонов из репродуктивных органов.
Рис. 21. Половые гормоны
Таблица 22. Рецепторы половых гормонов
* селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов
Эстрогены модулируют развитие вторичных женских признаков, опосредуют репродукцию, менструальный цикл, сексуальное поведение и эмоциональный фон. Основными эстрогенами, вырабатываемыми организмом, являются эстрадиол, эстрон и эстриол. Яичник является основным источником эстрадиола. Его синтез в теке яичника начинается с ацетил-КоА и холестерина, из которых в несколько этапов образуется андроген андростендион. Он проникает через базальную мембрану в гранулезные клетки, где фермент CYP19 катализирует синтез Е2. Кроме того, Е2 также может быть синтезирован из тестостерона. Е2, являясь липофильной молекулой, проходит через клеточную мембрану путем пассивной диффузии и в цитоплазме связывается с внутриклеточными рецепторами эстрогенов. Биологически активный комплекс лиганд-рецептор индуцирует сложную последовательность событий: конформационных изменений рецептора с последующей димеризацией рецептора и прямой транслокации активированного комплекса лиганд-рецептор в ядро. Димеризованный рецепторный комплекс взаимодействует с несколькими коактиваторами ядерных рецепторов. Затем весь комплекс связывается со специфической последовательностью ДНК, эстроген-чувствительным элементом, чтобы стимулировать транскрипцию, что в конечном итоге приводит к синтезу новых белков. Эстрон и эстриол являются метаболитами эстрадиола и образуются в печени.
Эстрогены наиболее часто используют в составе оральных контрацептивов, в сочетании с прогестинами – для блокирования овуляции и предотвращения беременности. Кроме того, у женщин в постменопаузном периоде эстрогены могут применяться для уменьшения симптомов менопаузы и остеопороза. Заместительная гормональная терапия может замедлить потерю костной массы, но не способна обратить вспять существующий дефицит. Однако есть убедительные доказательства того, что риски заместительной терапии эстрогенами (такие как повышенный риск инсульта и рака молочной железы) могут перевешивать преимущества.
Наиболее распространенными побочными эффектами эстрогенов являются тошнота и рвота. Эстрогены также могут вызывать болезненность груди, гиперплазию эндометрия, гиперпигментацию, отек (задержку натрия и воды) и увеличение веса.
Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР) представляют собой группу нестероидных соединений, обладающих тканеселективными механизмами действия. Они действуют как частичные агонисты эстрогеновых рецепторов в одних тканях (например, в костной ткани) и антагонисты – в других (например, в клетках молочной железы).
Тамоксифен – конкурентный антагонист эстрогеновых рецепторов молочной железы, за счет этого подавляет рост опухолевых клеток эстрогензависимых опухолей. Является агонистом эстрогеновых рецепторов в костной ткани, где вызывает угнетение активности остеокластов. В эндометрии и миометрии тамоксифен оказывает агонистическое действие и вызывает пролиферацию тканей. Применяется для лечения и профилактики рака молочной железы у женщин в менопаузе, рака простаты у мужчин, менопаузальной вагинальной атрофии.
Побочные эффекты: приливы, риск развития рака эндометрия, риск тромбоэмболических осложнений.
Ралоксифен, в отличие от тамоксифена, является антагонистом эстрогеновых рецептров молочной железы и эндометрия. Применяется для профилактики рака молочной железы и профилактики остеопороза у пожилых пациентов.
Фитоэстрогены – это эстрогеноподобные вещества растительного происхождения. Механизм их действия сравним с СМЭР, поскольку они обладают свойствами тканеспецифического антагониста и агониста. Их эффект может зависеть от концентрации E2. Генистеин и даидзеин – два основных соединения, выделенные из соевых бобов, и принадлежат к группе изофлавоноидов.
Гестагены продуцируются у небеременных женщин гранулезными клетками желтого тела, а при беременности – в первом триместре в яичниках, а позже – плацентой. Основным прогестином в организме является прогестерон, который воздействует на внутриклеточные прогестероновые рецепторы. После овуляции лопнувший фолликул превращается в желтое тело, вырабатывающее прогестерон.
Прогестерон вызывает изменения во внутренних репродуктивных органах, необходимые для правильной имплантации зиготы, и ингибирует секрецию ФСГ и ЛГ, предотвращая развитие других фолликулов. Низкий уровень прогестерона связан с бесплодием, преждевременными родами и самопроизвольным абортом.
Синтетические производные прогестерона (прогестины) показаны при следующих состояниях:
• гормональная контрацепция;
• лечение аномальных маточных кровотечений;
• лечение эндометриоза;
• лечение рака эндометрия;
• заместительная гормональная терапия (предотвращение пролиферации эндометрия, вызванной эстрогенами).
Антагонист гестагенов мефипрестон используется для прерывания маточной беременности (до 42 дней аменореи), экстренной посткоитальной контрацепции.
Андрогены – семейство стероидных мужских половых гормонов, синтезируемых в клетках Лейдига семенников у мужчин и яичниками у женщин, а также корой надпочечников. Андрогены, к которым относят тестостерон, дигидротестостерон и андростендион, вызывают так называемый андрогенез – развитие вторичных мужских половых признаков у обоих полов.
Основным андрогеном у мужчин считается тестостерон. Дигидротестостерон является более активным андрогеном и образуется из тестостерона под воздействием фермента 5-a-редуктазы. Он внутриутробно вызывает дифференцировку полового члена, мошонки и предстательной железы, а в зрелом возрасте способствует гиперплазии предстательной железы.
У женщин андрогены также есть, но в более низких концентрациях и влияют на либидо и сексуальное возбуждение. Андростендион является предшественником эстрогенов как у мужчин, так и у женщин.
Тестостерон способствует формированию половых органов и развитию вторичных половых признаков у мужчин. При гипогонадизме различной этиологии экзогенный тестостерон восполняет дефицит эндогенного гормона. Оказывает также анаболическое действие: стимулирует синтез белка в организме, ускоряет кальцификацию костей. Вызывает задержку в организме азота, калия, кальция, серы, фосфатов, а также натрия, хлора, воды. Стимулирует эритропоэз. У женщин тестостерон вызывает угнетение гонадотропной функции.
Показания к применению:
• у мужчин – заместительная терапия при первичном и вторичном гипогонадизме (задержка полового созревания, гипопитуитаризм, посткастрационный синдром, евнухоидизм, олигоспермия);
• у женщин – прогрессирующий неоперабельный рак молочной железы.
Финастерид – ингибитор 5-альфа-редуктазы – фермента, который превращает тестостерон в более активный дигидротестостерон. Снижает содержание дигидротестостерона в крови и ткани предстательной железы. Угнетает стимулирующее действие дигидротестостерона на развитие аденомы предстательной железы.
Финастерид способствует уменьшению размеров гипертрофированной предстательной железы, улучшает ток мочи и уменьшает симптомы, связанные с доброкачественной гипертрофией простаты.