– А что, пан Швейк, вы вполне здоровы?
– Совершенно здоров – так, пожалуй, сказать нельзя, ваша милость, у меня ревматизм, натираюсь оподельдоком.
Воспаление – это реакция, вызванная повреждением тканей организма, представляет собой защитный механизм, который развился у высших организмов с целью локализовать и устранить действие повреждающего агента, а также удалить поврежденные ткани и начать процесс репарации. Воспаление включает высвобождение эйкозаноидов, липоксигеназ, лейкотриенов, множества цитокинов и хемокинов, а также очень сложное взаимодействие иммуноактивных клеток, включая эозинофилы, нейтрофилы, дендритные клетки, лимфоциты и их разновидности, а также макрофаги.
Факторы, которые могут стимулировать воспаление, включают микроорганизмы, физические агенты, химические вещества, неадекватные иммунологические реакции и гибель тканей. Инфекционные агенты, такие как вирусы и бактерии, являются наиболее распространенными индукторами воспаления. Вирусы вызывают воспаление, проникая в клетки организма и разрушая их; бактерии выделяют эндотоксины, которые могут инициировать воспаление. Физические травмы, ожоги, радиационные поражения и обморожения также могут повредить ткани.
Повреждающее воздействие влияет на клеточные мембраны, активируя лизосомальные ферменты лейкоцитов; затем арахидоновая кислота высвобождается из липидов мембран и служит субстратом для синтеза простагландинов.
Первые открытые простагландины были изолированы из семенной жидкости в 1935 году шведским физиологом Ульфом фон Эйлером и британским фармакологом М. В. Гольдблаттом и считались секретом простаты, что отражено в их названии.
Простагландины обнаруживаются в большинстве тканей и органов и синтезируются всеми, кроме лимфоцитов, ядросодержащими клетками из незаменимых жирных кислот: арахидоновой кислоты, гамма-линоленовой кислоты и эйкозапентаеновой кислоты. У человека арахидоновая кислота мобилизуется из глицерофосфолипидов клеточных мембран с помощью фосфолипазы А2. Последующая биотрансформация арахидоновой кислоты катализируется простагландин G2/H2-синтазой, что приводит к последовательному образованию простагландина G2 (PGG2) и простагландина H2 (PGH2) с помощью циклооксигеназы (ЦОГ). Тканеспецифические простагландинсинтазы конвертируют PGH2 в другие простагландины и тромбоксан, имеющие разные функции в разных тканях. Например, PGD2 участвует в регуляции сна и аллергических реакциях; PGF2 контролирует сокращение матки и бронхоконстрикцию, а тромбоксан А2 (TXA2) стимулирует сужение кровеносных сосудов и индуцирует агрегацию тромбоцитов. Простациклин (PGI2) расширяет кровеносные сосуды, ингибирует агрегацию тромбоцитов и может защитить от повреждения слизистой оболочки желудка; простагландин Е2 (PGE2) участвует в возникновении боли, воспаления и лихорадки, а также предотвращает повреждение желудка, ингибирует агрегацию тромбоцитов и может защитить от повреждения слизистой оболочки желудка.
Существуют две различных изоформы ЦОГ, которые регулируются и действуют по-разному. ЦОГ-1 конститутивно присутствует в большинстве тканей человека, действуя как фермент, регулирующий нормальные физиологические процессы, такие как поддержание целостности слизистой оболочки желудка, функции почек и агрегацию тромбоцитов, тогда как ЦОГ-2 не обнаруживается в большинстве тканей при нормальных физиологических условиях и избирательно синтезируется после воздействия медиаторов воспаления или травмы, вызывая последующие воспалительные реакции и опосредование боли.
Оба изофермента ЦОГ представляют собой мембраносвязанные белки с трехмерной структурой длинного узкого канала, заканчивающегося активным центром, и интернализуют молекулы арахидоновой кислоты, высвобождающиеся при повреждении мембраны.
Липоксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты приводит к образованию лейкотриенов, которые оказывают мощное хемотаксическое действие на эозинофилы, нейтрофилы и макрофаги, способствуют бронхоспазму и изменению сосудистой проницаемости. При воспалении воздействие на мембраны нейтрофилов приводит к образованию свободных радикалов.
Следствием воздействия медиаторов воспаления является возникновение пяти основных признаков воспаления – покраснения (лат. rubor), жара (calor), отека (tumor), боли (dolor) и нарушения функции (function laesa).
Лечение пациентов с воспалением преследует две основные цели: во-первых, облегчение симптомов и поддержание функции, которые обычно являются основными постоянными жалобами. Для достижения этой первой цели основной терапией являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Во-вторых, желательно замедление или остановка процессов, повреждающих ткани. Для достижения второй цели необходимы болезнь-модифицирующие препараты (БМП).
Классификация противовоспалительных средств
• Глюкокортикоиды.
• НПВС:
• неселективные ингибиторы ЦОГ необратимого действия – салицилаты (ацетилсалициловая кислота);
• неселективные ингибиторы ЦОГ обратимого действия – пиразолидины (фенилбутазон);
• производные уксусной кислоты – индометацин, диклофенак, кеторолак;
• пропионаты – ибупрофен, кетопрофен, напроксен;
• оксикамы – пироксикам, мелоксикам;
• фенаматы – мефенамовая кислота, мефенаминовая кислота;
• селективные ингибиторы ЦОГ-2 – коксибы (целекоксиб);
• преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 – сульфонанилиды (нимесулид).
• Болезнь-модифицирующие противоревматические средства:
• синтетические – хлорохин, гидроксихлорохин, метотрексат, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин;
• биологические:
• модулирующие Т-клетки – абатацепт;
• В-клеточные цитотоксические средства – ритуксимаб;
• антитела к рецептору IL-6 – тоцилизумаб;
• антагонисты рецептора ИЛ-1 – анакинра, канакинумаб;
• ингибиторы ФНО-α – этанерцепт, инфликсимаб.
Глюкокортикоиды (стероидные противовоспалительные средства) Противовоспалительное действие глюкокортикоидов в значительной степени обусловлено их влиянием на многие стадии и патогенетические механизмы воспаления – снижение проницаемости сосудов, экссудации, инфильтрации, активности фагоцитов. Основные механизмы действия глюкокортикоидов – угнетение активности фосфолипазы А2, что приводит к снижению продукции провоспалительных медиаторов – простагландинов и лейкотриенов. Наряду с этим для глюкокортикоидов характерны угнетение синтеза провоспалительных факторов (ИЛ-1, ФНО-α; ЦОГ-2) и стимуляция синтеза противовоспалительных факторов. В качестве противовоспалительных средств глюкокортикоиды применяют в основном для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, нейродермит, экзема.
Нестероидные противовоспалительные средства
НПВП широко используют в качестве анальгетиков, жаропонижающих и противовоспалительных средств. Их можно приобрести как без рецепта, так и по рецепту врача, и они являются одними из наиболее часто назначаемых и используемых лекарств во всем мире. НПВП обладают разными спектрами действия в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2, от преимущественной блокады ЦОГ-1 (ацетилсациловая кислота) до избирательной блокады ЦОГ-2.
Основными свойствами НПВП являются:
• противовоспалительное действие;
• анальгетическое действие;
• жаропонижающее действие.
Противовоспалительное действие НПВП обусловлено обратимой или необратимой (ацетилсалициловая кислота) блокадой ЦОГ-2, фермента, ответственного за индуцируемый синтез простагландинов в области повреждения тканей. Они используются при ряде заболеваний, включая остеоартрит, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, бурсит, подагрический артрит, полиартикулярный ювенильный артрит, тендинит, теносиновит и другие заболевания ревматологического профиля. Хотя некоторые НПВП одобрены для лечения воспалительных артропатий, таких как ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит, они не изменяют течения заболевания и не предотвращают разрушения суставов и мягких тканей, которые являются частыми последствиями этих заболеваний. Таким образом, при лечении воспалительных артропатий НПВП используют в качестве дополнительной терапии, а БМП являются препаратами первой линии.
НПВП применяют как анальгетики при боли, вызванной причинами воспалительного характера, а также при острой боли легкой и умеренной степени при травмах скелетно-мышечной системы. Простагландины (ПГ) в очаге воспаления косвенно вызывают восприятие боли, сенсибилизируя ноцицепторы. Соответственно, анальгетическое действие НПВП обусловлено ингибированием циклооксигеназ и блокадой биосинтеза ПГ. Также НПВП эффективно уменьшают боль и отек, связанные с растяжениями и травмами мягких тканей. Ибупрофен и другие НПВП обычно используют при острой и хронической зубной и орофациальной боли. Следует иметь в виду, что НПВП неэффективны для лечения нейропатической боли.
Дисменорея является распространенным среди женщин состоянием, характеризующимся спазматическими болями в животе и высоким уровнем простагландинов (ПГ), которые, как известно, вызывают боль спастического характера. НПВП обычно используются для лечения дисменореи за счет ингибирования выработки ПГ при блокаде ЦОГ. Однако недостаточно доказательств для определения того, какой НПВП – наиболее безопасен и эффективен для этой цели.
Мигрень связана с сенсибилизацией периферических ноцицепторов и высвобождением нейропептидов, что приводит к нейрогенному воспалению и боли. НПВП могут быть эффективны при приступах мигрени, блокируя выработку ПГ в ЦНС, а их парентеральное введение полезно в ситуациях, требующих неотложной помощи, и при тяжелых приступах, которые не поддаются пероральному лечению. Среди НПВП ибупрофен, напроксен натрия, ацетилсалициловая кислота и диклофенак калия оказались в ряде случаев эффективными для лечения мигрени.
Жаропонижающее действие НПВП. Лихорадка – это состояние повышенной внутренней температуры, которое часто, но не обязательно, является частью защитной реакции на вторжение микроорганизмов, признанных «хозяином» патогенными или чужеродными. Фебрильная реакция, в которой лихорадка является лишь одним из компонентов, представляет собой сложную физиологическую реакцию на заболевание.
Жаропонижающие препараты можно разделить на три общие категории в зависимости от механизмов их действия. К ним относятся кортикостероиды, аспирин и другие НПВП, а также ацетаминофен. Каждый из них оказывает свое влияние на разные точки пути лихорадочной реакции.
Кортикостероиды обычно не используют для жаропонижающего действия, они подавляют лихорадку посредством блокады транскрипции пирогенных цитокинов. НПВП и ацетаминофен ингибируют ЦОГ-опосредованный синтез воспалительных тромбоксанов и простагландинов из арахидоновой кислоты. Не исключено ЦОГ-независимое жаропонижающее действие этих препаратов. В качестве жаропонижающих наиболее часто используют НПВП ибупрофен и аспирин, а также ацетаминофен – анальгетик без противовоспалительных свойств.
Аспирин в качестве противовоспалительного средства используют редко, чаще как антитромбоцитарное средство (т. е. в дозировке 81–325 мг один раз в сутки, 1 т/сут). Механизм действия: необратимая блокада ЦОГ тромбоцитов, нарушение синтеза тромбоксана. Клиническое применение аспирина снижает частоту транзиторных ишемических атак, нестабильной стенокардии, тромбоза коронарной артерии с инфарктом миокарда и тромбоза после коронарного шунтирования.
Таблица 22. Избирательность в отношении ЦОГ и фармакокинетические свойства некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов
Ибупрофен оказывает анальгезирующее, жаропонижающее и противовоспалительное действие. Неизбирательно блокирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что определяет его свойства и побочные действия. Показан при воспалительных заболеваниях суставов и позвоночника (в том числе при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилоартрите, остеоартрозе, подагрическом артрите); умеренном болевом синдроме различной этиологии (в том числе головной боли, мигрени, зубной боли, невралгии, миалгии, послеоперационных болях, посттравматических болях, первичной альгодисменорее); лихорадочном синдроме при простудных и инфекционных заболеваниях; предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования; на прогрессирование заболевания не влияет.
Наиболее типичные побочные эффекты: абдоминальные боли, тошнота, рвота, изжога, снижение аппетита, диарея, метеоризм, запор; редко – изъязвления слизистой оболочки ЖКТ, которые в ряде случаев осложняются перфорацией и кровотечениями.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2, или коксибы были разработаны в стремлении ингибировать синтез простагландинов с помощью изофермента ЦОГ-2, который идет в местах воспаления, не влияя при этом на действие конститутивно активного жизненно важного изофермента ЦОГ-1. Ингибиторы ЦОГ-2 в обычных дозах не оказывают влияния на агрегацию тромбоцитов, которая опосредуется тромбоксаном, вырабатываемым изоферментом ЦОГ-1. Но они подавляют опосредованный ЦОГ-2 синтез простациклина в эндотелии сосудов. Соответственно, ингибиторы ЦОГ-2 не обладают кардиопротекторным действием традиционных неселективных НПВП. Ингибиторы ЦОГ-2 в рекомендуемых дозах вызывают почечную токсичность, аналогичную почечной токсичности, связанной с традиционными НПВП. Согласно клиническим данным, с ингибиторами ЦОГ-2 связана повышенная частота сердечно-сосудистых тромботических событий.
Целекоксиб является селективным ингибитором ЦОГ-2, благодаря этому блокирует образование воспалительных простаноидов. В терапевтических концентрациях у человека целекоксиб не ингибирует ЦОГ-1, следовательно, не оказывает влияния на простаноиды, синтезируемые за счет активации ЦОГ-1, что подтверждается отсутствием побочных явлений, обусловленных действием ЦОГ-1, особенно язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки. Применяется для симптоматического лечения остеоартроза, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита; болевого синдрома (боли в спине, костно-мышечные, послеоперационные и другие виды боли); лечения первичной дисменореи.
Для целекоксиба как ингибитора ЦОГ-2 существует риск возникновения тромботических осложнений, в том числе инфаркта миокарда. Это связано с тем, что, в отличие о ацетилсалициловой кислоты, ингибиторы ЦОГ-2 не угнетают синтез тромбоксана в тромбоцитах, но угнетают синтез простациклина.
Побочные эффекты у всех НПВП, как правило, очень похожи.
ЦНС: головные боли, шум в ушах, головокружение и – редко – асептический менингит.
Сердечно-сосудистая система: задержка жидкости, гипертензия, отеки, в редких случаях – инфаркт миокарда и застойная сердечная недостаточность (ЗСН).
Желудочно-кишечный тракт: боль в животе, диспепсия, тошнота, рвота и – редко – язвы или кровотечения.
Гематология: в редких случаях – тромбоцитопения, нейтропения или даже апластическая анемия.
Печень: аномальные результаты функциональных проб печени и – в редких случаях – печеночная недостаточность.
Легкие: бронхиальная астма.
Кожа: все виды высыпаний, зуд.
Почки: почечная недостаточность, гиперкалиемия и протеинурия.
Болезнь-модифицирующие противоревматические средства (БМПС) – это неоднородная группа лекарственных препаратов, которые применяются при ревматоидном артрите с целью замедлить или остановить прогрессирование заболевания. Выделяют две группы БМПС. Синтетические БМПС (метотрексат, азатиоприн, хлорохин и гидроксихлорохин, циклофосфамид, циклоспорин, лефлуномид, мофетила микофенолат и сульфасалазин) являются низкомолекулярными соединениями и, как правило, относятся к иммунодепрессантам. Ко второй группе относятся высокомолекулярные биологические БМПС: модулирующие Т-клетки (абатацепт), В-клеточные цитотоксические средства (ритуксимаб), антитела к рецептору IL-6 (тоцилизумаб), ингибирующие IL-1-средства (анакинра, рилонацепт, канакинумаб).
Противоподагрические средства
Подагра – это наследственное метаболическое заболевание, при котором характерны повторяющиеся эпизоды острого артрита вследствие отложения урата натрия в суставах и хрящах. Подагра обычно связана с высоким уровнем мочевой кислоты в сыворотке (гиперурикемия) – плохо растворимого вещества, которое является основным конечным продуктом метаболизма пурина. Следует иметь в виду, что гиперурикемия может и не вызывать приступы подагры.
Лечение подагры можно разделить на профилактическое, направленое на предотвращение возникновения острых приступов подагры, и лечение этих приступов.
Для профилактики острого приступа подагры используют аллопуринол (аналог пурина), который является субстратом фермента ксантиноксидазы и ингибирует этот фермент, что приводит снижению образования мочевой кислоты. В результате подавления ксантиноксидазы происходит накопление ее субстратов – более растворимых ксантина и гипоксантина, которые не представляют риска в плане возникновения подагры.
Фебуксостат – активный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы. Он снижает образование ксантина и мочевой кислоты, не влияя при этом на другие ферменты в метаболическом пути пурина или пиримидина.
Пробенецид относится к урикозурическим препаратам, используемым для уменьшения пула уратов в организме у пациентов с тофусной (тофусы – уплотнения подкожной клетчатки, возникающие при подагре) подагрой или у пациентов с учащающимися приступами подагры. Ингибирует активные транспортные сайты, отвечающие за реабсорбцию и секрецию в проксимальных почечных канальцах, вследствие чего фактическая реабсорбция мочевой кислоты в проксимальных канальцах уменьшается.
При остром приступе подагры применяется колхицин, который оказывает противовоспалительное действие благодаря связыванию с внутриклеточным белком тубулином, предотвращает его полимеризацию в микротрубочки и приводит к подавлению миграции лейкоцитов и фагоцитозу кристаллов мочевой кислоты. Кроме того, применяются противовоспалительные средства: глюкокортикоиды, ингибиторы интерлейкина 1, НПВП (кроме аспирина).