Иммунодепрессанты – это класс лекарств, которые подавляют или снижают интенсивность иммунного ответа в организме.
Классификация иммунодепрессантов
• Цитостатики:
• алкилирующие средства – циклофосфамид;
• антиметаболиты – азатиоприн, микофенолата мофетил.
• Глюкокортикоиды – преднизолон, дексаметазон.
• Селективные ингибиторы синтеза и действия цитокинов:
• ингибиторы кальцинейрина – циклоспорин, такролимус, сиролимус.
• Препараты моноклональных антител:
• антитела к ФНО-α – инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб;
• антитела к рецептору ИЛ-2 – даклизумаб, базиликсимаб;
• разные – иммуноглобулин антитимоцитарный (Тимоглобулин);
• муромонаб CD3 (OKT-3), алемтузумаб.
Циклофосфамид применяется в качестве цитотоксического средства с 1958 года и до сих пор остается одним из самых мощных иммунодепрессантов, особенно эффективен в качестве средства, вызывающего ремиссию при тяжелой системной красной волчанке и некротическом васкулите. Циклофосфамид относится к классу алкилирующих агентов. ДНК-алкилирующие эффекты циклофосфамида опосредованы преимущественно фосфорамидным ипритом и в меньшей степени другими активными метаболитами. Эти положительно заряженные реакционноспособные промежуточные метаболиты алкилируют нуклеофильные основания, что приводит к сшиванию ДНК и белков ДНК, разрывам ДНК и, как следствие, снижению синтеза ДНК и апоптозу. Эффекты циклофосфамида не ограничиваются исключительно пролиферирующими клетками или определенными типами клеток, что приводит к возникновению побочных эффектов – угнетению кроветворения, иммуносупрессии, активации латентной инфекции.
Азатиоприн – иммунодепрессант из группы антиметаболитов, структурный аналог аденина, гипоксантина и гуанина, входящих в состав нуклеиновых кислот. Благодаря структурному сходству, азатиоприн встраивается в синтезируемую цепь ДНК, останавливает ее дальнейший рост, за счет чего блокирует клеточное деление и пролиферацию тканей. Иммунодепрессивное действие азатиоприна направлено преимущественно на реакции замедленной гиперчувствительности и клеточную цитотоксичность. Подавляет реакцию тканевой несовместимости. В меньшей степени действует на синтез антител. Показан для профилактики реакции отторжения трансплантата (в составе комбинированной терапии); для лечения ревматоидного артрита, хронического активного гепатита, системной красной волчанки, неспецифического язвенного колита, дерматомиозита, миастении.
Циклоспорин является циклическим полипептидом, состоящим из 11 аминокислот. Оказывает избирательное действие на T-лимфоциты. Ингибирует активацию кальцийневрина лимфоцитов в фазе G0 или G1 клеточного цикла. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антиген-зависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.
Показания для применения циклоспорина: необходимость подавления иммунитета после трансплантации почек, костного мозга, солидных органов, ревматоидный артрит, тяжелые формы псориаза и атопического дерматита, нефротический синдром.
Инфликсимаб – ингибитор ФНО-α. Является химерным мышино-человеческим моноклональным антителом. Обладает высоким аффинитетом к ФНО-α, который относится к цитокинам с широким спектром биологического действия, является также посредником воспалительного ответа и участвует в процессах модуляции иммунной системы. ФНО-α играет важную роль в развитии аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Инфликсимаб быстро связывается и образует устойчивое соединение с обеими формами (растворимой и трансмембранной) человеческого ФНО-α, при этом происходит снижение функциональной активности ФНО-α.
Применяют инфликсимаб при болезни Крона, язвенном колите, ревматоидном и псориатическом артритах, анкилозирующем спондилите.
Даклизумаб – гуманизированное моноклональное мышиное антитело. Действует как антагонист рецепторов интерлейкина 2 путем связывания с альфа-цепью рецептора интерлейкина 2 на поверхности активированных Т-лимфоцитов. В результате специфического связывания антитела с антигеном происходит угнетение активности Т-лимфоцитов и вследствие этого угнетается иммунный ответ. Применяется для профилактики острого отторжения после трансплантации почек.
Химиотерапевтические средства
Основателем химиотерапии заслуженно считается Пауль Эрлих, который развивал идею «волшебной пули», способной поражать чужеродные клетки без вреда для организма. По словам Эрлиха, оптимальные химиотерапевтические средства должны сочетать «высокую паразитотропность с низкой органотропностью». В 1910 году им был создан первый химиотерапевтический препарат сальварсан для лечения сифилиса. Выделяют химиотерапию инфекционных заболеваний и химиотерапию злокачественных новообразований.
Принципы химиотерапии инфекционных заболеваний
• Идентификация возбудителя инфекционного заболевания является первоочередной задачей. Пока идет определение возбудителя, проводится эмпирическая терапия с учетом региональных рекомендаций по устойчивости микроорганизмов.
• Определение чувствительности выделенного возбудителя к противомикробной терапии.
• Проведение противомикробной терапии как можно в более ранние сроки.
• Выбор оптимального пути введения препарата и лекарственной формы – химиотерапевтического средства с возбудителем заболевания.
• Применение ударных доз в начале лечения. Необходимо соблюдать режим дозирования и длительность терапии.
• Определение оптимальной продолжительности антимикробной терапии. Необходимо доводить курс лечения до конца во избежание рецидива болезни или развития устойчивых штаммов микроорганизмов.
• Рациональная комбинированная химиотерапия. Сочетание антимикробных средств с разными механизмами действия повышает эффективность терапии и снижает риск развития устойчивости микробов к препаратам.
Антибиотики
Случай помогает подготовленному уму.
В 1928 году профессор-бактериолог Александр Флеминг заметил, что колонии бактерий, растущие на культуральной чашке, подверглись неблагоприятному воздействию плесени Penicillium notatum, что привело к гибели высеянных на среду бактерий. Иногда это открытие называют везением якобы оттого, что это были не целенаправленные эксперименты, а случайная находка. Однако надо иметь в виду, что до этого Флеминг уже провел успешные эксперименты в этой области и открыл бактерицидные свойства лизоцима. Поэтому он был готов сделать гениальный вывод из своего неожиданного наблюдения.
Есть несколько различных групп ЛС, которые могут ингибировать рост микроорганизмов. Для группового определения этих соединений обычно используют термины «противомикробные», «антибактериальные» и «антибиотики», и часто взаимозаменяемо, но между этими терминами есть важные различия.
Антимикробные средства – более широкий термин, включающий все агенты, действующие против микроорганизмов, а именно бактерий, грибов, вирусов и простейших.
Антибактериальные средства действуют только на бактерии. Этот термин определяет все соединения, действующие против бактерий, включая антибиотики. Кроме того, этот термин иногда используется для различных типов дезинфицирующих средств, которые не используются в качестве лекарств (таких как этиловый спирт или триклозан).
Рис. 22. Строение бактериальной стенки грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Бактерии классифицируются по способности к окрашиванию кристаллическим фиолетовым красителем. Причина различия в окраске – разница в строении клеточной стенки
Клеточная стенка грамположительных бактерий состоит из толстых слоев пептидоглика. Клеточная стенка грамотрицательных бактерий состоит из тонких слоев пептидогликана.
При окрашивании по Граму грамположительные клетки сохраняют окраску фиолетового цвета.
При окрашивании по Граму грамотрицательные клетки не сохраняют окраску фиолетового цвета.
Грамположительные бактерии продуцируют экзотоксины. Грамотрицательные бактерии продуцируют эндотоксины.
Антибиотики – химические соединения, вырабатываемые живыми организмами, как правило, микроорганизмами, вызывающие гибель или угнетающие развитие других микроорганизмов. Антибиотики обычно синтезируются почвенными микроорганизмами и, вероятно, служат для них средством конкурентной борьбы.
Антибиотики классифицированы по нескольким признакам:
• по принципу действия на бактерий – на бактерицидные (вызывающие гибель бактерий) и бактериостатические (вызывающие угнетение роста бактерий);
• по воздействию на тип бактерий (грамположительные и грамотрицательные бактерии);
• по механизму действия (см. ниже);
• по химической структуре.
Рис. 23. Механизмы действия антибиотиков
Ингибиторы синтеза клеточной стенки
Основные представители этой группы – β-лактамные антибиотики (пенициллины и цефалоспорины) и гликопептиды. Бактериальные клеточные стенки представляют собой достаточно жесткую структуру и состоят из чередующихся пептидогликановых (муреиновых) звеньев N-ацетил-d-глюкозамина и N-ацетилмурамовой кислоты (NAM). Они сшиты через короткие пептиды амидными связями с d-аланиновой группой на NAM (см. рис. 23). Бактериальные ферменты (трансгликозилазы, транспептидазы, карбоксипептидазы, эндопептидазы), называемые пенициллинчувствительными ферментами или пенициллинсвязывающими белками, катализируют образование жесткой клеточной стенки путем включения новой единицы пептидогликана в существующую пептидогликановую оболочку.
β-лактамные антибиотики конкурентно ингибируют конечную реакцию транспептидации и таким образом предотвращают образование трехмерной жесткой клеточной стенки. Как следствие, внутреннее осмотическое давление бактерии вызывает лизис бактериальной клетки, потому что стенка больше не является эффективным барьером. Кроме того, β-лактамы блокируют ингибитор эндогенного бактериального аутолизина (N-ацетилмурамил-1 – аланинамидазу), который при активации вызывает лизис бактериальной клеточной стенки, инициируя гибель бактерии.
Пенициллины
Пенициллины имеют в структуре β-лактамное кольцо, которое отвечает за антибактериальную активность. β-лактамное кольцо взаимодействует с белками в бактериальной клетке, ответственными за последний этап сборки клеточной стенки.
Выделяют биосинтетические и полусинтетические пенициллины. Путем добавления определенных химических групп к молекуле получают несколько различных полусинтетических пенициллинов, различающихся по свойствам: например, по устойчивости к разрушению их ферментом β-лактамазой (фактором бактериальной устойчивости), который специфически разрывает β-лактамное кольцо, инактивируя антибиотик. Кроме того, с помощью химических модификаций можно изменять и расширять антибактериальный спектр активности и фармакологические свойства природных пенициллинов.
Разрушаемые β-лактамазой антибиотики можно сделать устойчивыми, комбинируя их с ингибиторами β-лактамазы, например клавулановой кислотой.
Природные пенициллины – бензилпенициллин, феноксиметилменициллин – действуют преимущественно на грамположительные бактерии. Они остаются препаратами выбора для лечения стрептококковой ангины, тонзиллита, эндокардита, вызванного некоторыми стрептококками, сифилиса, менингококковой инфекции.
Полусинтетические пенициллины за счет модификации молекулы биосинтетических пенициллинов получили новые свойства. Так, синтезированы устойчивые к пенициллиназе ЛС (оксациллин, клоксациллин и диклоксациллин).
Химические модификации позволили создать ЛС широкого спектра действия: ампициллин, амоксициллин, карбенициллин и тикарциллин. Эти пенициллины чувствительны к пенициллиназе, но они полезны при лечении инфекций мочевыводящих путей, вызванных грамотрицательными палочками, а также при лечении брюшного тифа и кишечных инфекций.
Пиперациллин уникален тем, что обладает большей активностью в отношении грамотрицательных бактерий, в том числе синегнойной палочки, бактерии, которая часто вызывает серьезные инфекции у людей с ослабленной иммунной системой.
Пенициллины самые безопасные из всех антибиотиков. Это идеальные химиотерапевтические средства, так как действуют на структуру, полностью отсутствующую в организме человека. Основная побочная реакция, связанная с их использованием, – гиперчувствительность с аллергическими реакциями в диапазоне от сыпи до бронхоспазма и анафилаксии. Более серьезные реакции встречаются редко.
Цефалоспорины
Механизм действия цефалоспоринов идентичен пенициллинам. Однако основная химическая структура пенициллинов и цефалоспоринов различается, что приводит к некоторой разнице в спектре антибактериальной активности.
Цефалоспорины первого поколения – цефазолин, цефалотин и цефалексин – обладают спектром антибактериальной активности, аналогичным описанным выше пенициллинам широкого спектра действия. Например, они эффективны против большинства стафилококков и стрептококков, а также устойчивых к пенициллину пневмококков.
Цефалоспорины второго поколения – цефамандол, цефаклор, цефотетан, цефокситин и цефуроксим – обладают расширенным антибактериальным спектром, который включает бо́льшую активность против некоторых видов грамотрицательных палочек. Таким образом, эти препараты активны в отношении Escherichia coli, Klebsiella и Proteus (хотя у некоторых штаммов этих микроорганизмов развилась резистентность к ним).
Цефалоспорины третьего поколения – цефтриаксон, цефиксим и цефтазидим – обладают повышенной активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов по сравнению с ЛС второго поколения. К этим препаратам чувствительны большинство видов Enterobacter, а также H. inulenzae и различные виды Neisseria.
Антибактериальный спектр соединений четвертого поколения (цефепим) подобен таковому у препаратов третьего поколения, но препараты четвертого поколения обладают большей устойчивостью к бета-лактамазам.
Карбапенемы – имипенем, меропенем
Карбапенемы – синтетические β-лактамные антибиотики. Характеризуются более высокой устойчивостью к действию β-лактамаз и обладают сверхшироким спектром антибактериального действия, включая грамположительные и грамотрицательные аэробы и анаэробы, а также штаммы, устойчивые к цефалоспоринам III и IV поколений. Благодаря структурному сходству с D-аланин-D-аланином, обеспечивают связывание со специфическими пенициллинсвязывающими белками; это приводит к угнетению транспептидазы, нарушению синтеза пептидогликана, повышению активности аутолитических ферментов клеточной стенки, что вызывает ее повреждение.
Карбапенемы применяют при тяжелых инфекциях (включая нозокомиальные), вызванных полирезистентными штаммами микроорганизмов, чаще – как антибиотики резерва.
Ингибиторы синтеза муреинового мономера (фосфомицин)
Фосфомицин угнетает образование мономеров муреина. Он необратимо блокирует конденсацию уридиндифосфат-N-ацетил-глюкозамина с фосфоэнолпируватом, угнетает синтез уридиндифосфат-NAM, ингибируя таким образом начальный этап образования мономеров пептидогликана клеточной стенки бактерий. Эффективен в отношении большинства грамположительных (энтерококки, стафилокки, стрептококки) и грамотрицательных возбудителей (кишечная палочка, штаммы Citrobacter, Enterobacter, Serratia, клебсиелла, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris). Фосфомицин особенно эффективен в отношении грамотрицательных бактерий, вызывающих заболевания мочевыводящих путей, так как он выделяется с мочой в неизмененном виде.
Гликопептиды
Ванкомицин, антибиотик из группы гликопептидов, плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта и обычно вводится внутривенно. Нарушает синтез клеточной стенки грамположительных бактерий. Он используется для лечения стафилококковых инфекций, вызванных штаммами, устойчивыми к различным пенициллинам.
Ингибиторы синтеза белков
Синтез белка катализируется рибосомами и цитоплазматическими факторами. Бактериальные рибосомы (70S) состоят из двух субъединиц (50S и 30S), содержащих рибосомальную РНК (рРНК) и рибосомальные белки: 30S связывает информационную РНК и начинает рибосомальный цикл (инициацию), тогда как 50S связывает производные транспортной РНК (тРНК) и контролирует удлинение. Образованию пептидной связи способствует каталитический центр 50S (пептидилтрансферазный центр), а растущая пептидная цепь (пептидил-тРНК), прикрепленная к донорному P-сайту, подвергается пептидному связыванию с аминоацил-тРНК в акцепторе.
Макролиды
Макролиды – эритромицин, олеандомицин, джозамицин, азитромицин и кларитромицин – класс антибиотиков, в основе химической структуры которых лежит макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами.
Антибиотики этой группы связываются с P-сайтом 50S-субъединицы рибосомы и ингибируют РНК-зависимый синтез белка путем блокады пептидилтрансферазы или ускорения диссоциации пептидил-тРНК от рибосомы. Таким образом, макролиды препятствуют образованию длинных полипептидов. По спектру антимикробного действия макролиды напоминают препараты бензилпенициллина, поэтому их можно использовать при наличии аллергических реакций на пенициллины. Макролиды применяют для лечения стрептококкового тонзиллофарингита, пневмонии (в том числе атипичной, вызванной микоплазмами, хламидиями и легионеллами), коклюша, дифтерии, скарлатины, инфекций кожи и мягких тканей, хламидиоза, микоплазменной инфекции, инфекций полости рта, для эрадикации H. pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при остеомиелите, для профилактики и лечения инфекций, обусловленных Mycobacterium avium (кларитромицин, азитромицин), а также с целью круглогодичной профилактики ревматизма (при аллергии на пенициллины).
Линкозамиды
В группу линкозамидов входят природный антибиотик линкомицин и его полусинтетический аналог клиндамицин.
Клиндамицин, подобно макролидам, аналогичным образом прикрепляется к той же субъединице 50S и может конкурировать с макролидами за этот сайт. Наиболее важные показания к применению клиндамицина – тяжелые анаэробные инфекции, вызванные бактероидами (B. ragilis и фузобактериями), а также лечение смешанных инфекций, связанных с другими анаэробами. Препарат эффективен в отношении возбудителя пневмоцистной пневмонии. В высоких дозах действует на токсоплазмы и плазмодии, поэтому в показания к применению входят хлорохин-резистентная тропическая малярия (в сочетании с хинином) и токсоплазмоз (в сочетании с пириметамином). Клиндамицин может вызывать развитие псевдомембранозного колита, разновидности суперинфекции, обусловленной Clostridium dififcile. Для линкозамидов и макролидов характерна перекрестная резистентность.
Тетрациклины
Тетрациклины – тетрациклин, доксициклин, миноциклин – относятся к антибиотикам широкого спектра с бактериостатическим действием на возбудителя. Они прикрепляются к 30S субъединице рибосомы и блокируют синтез рибосомного белка, ингибируя связывание тРНК с мРНК на рибосоме. Тетрациклины образуют хелатные соединения с двухвалентными катионами, в частности, с кальцием, железом, магнием и алюминием, что важно учитывать при приеме этих ЛС. Тетрациклины используют для лечения риккетсиозов (например, сыпной тиф), спирохетозов (боррелиоз – болезнь Лайма), Н. Pylori, иерсениозе, бруцеллезе, хламидиозе, сибирской язве. Противопоказаны детям младше 8 лет (кроме ингаляционной формы), так как применение тетрациклина у детей в период развития зубов может привести к необратимому изменению их цвета. Тетрациклины проходят через плаценту, проникают в эмбриональную циркуляцию, накапливаются в костях плода и при использовании в течение II-го или III-го триместра беременности могут вызывать перманентное окрашивание зубов плода.
Аминогликозиды
Аминогликозиды – стрептомицин, амикацин, гентамицин, канамицин – антибиотики широкого спектра действия, обладают зависимой от концентрации бактерицидной активностью. Аминогликозиды обычно назначают внутривенно, но могут вводить внутримышечно, если внутривенный доступ невозможен. Плохо абсорбируются при пероральном приеме, но хорошо всасываются через брюшину, плевральную полость и суставы, поврежденную кожу.
Аминогликозиды присоединяются к 30S-субъединице и ингибируют синтез рибосомных белков, но также могут индуцировать образование аномальных белков. Их назначают при тяжелых грамотрицательных бациллярных инфекциях (особенно вызванных Pseudomonas aeruginosa). Эти ЛС активны при большинстве грамотрицательных инфекций (нозокомиальной пневмонии, пиелонефрите, инфекциях органов малого таза, диабетической стопе, инфекционном эндокардите).
Стрептомицин используется при комбинированной терапии туберкулеза. В зависимости от возбудителя аминогликозиды комбинируют с бета-лактамными, гликопептидными или антианаэробными (клиндамицин, комбинация ингибиторов бета-лактамазы и пенициллина, цефалоспорины второго поколения, карбапенемы и хинолоны) антибиотиками. Ототоксическое и нефротоксическое действие – общие побочные эффекты, в разной степени выраженные у всех препаратов этой группы.
Хлорамфеникол – антибиотик широкого спектра действия, который эффективен против различных восприимчивых, в том числе тяжелых бактериальных инфекциях, но нечасто используется из-за высокого риска токсичности для костного мозга. Этот антибиотик широкого спектра действия угнетает синтез бактериального белка и имеет бактериостатическое действие. Он обратимо связывается с белком L16 50S-субъединицы бактериальных рибосом, предотвращает перенос аминокислот к растущим пептидным цепям (возможно, за счет подавления активности пептидилтрансферазы), ингибируя образование пептидных связей и последующий синтез белка. Используется при лечении брюшного тифа и холеры, так как высокоэффективен в отношении сальмонелл и вибрионов, а также уменьшает диарею. Его используют в глазных каплях или мазях для лечения бактериального конъюнктивита. Вызывает токсические реакции – так называемый серый синдром у младенцев (в том числе со смертельным исходом). Симптомы включают рвоту, прогрессирующий бледный цианоз, вазомоторный коллапс, часто сопровождающийся нерегулярным дыханием, и смерть в течение нескольких часов после появления этих симптомов.
Антибиотики, нарушающие целостность клеточной мембраны
Полимиксины (полимиксин В) по структуре похожи на эндогенные катионные антимикробные пептиды, продуцируемые эукариотами в качестве первой линии защиты от патогенов. Полимиксин с положительно заряженной свободной аминогруппой действует как катионный детергент, связывается и разрушает отрицательно заряженный липополисахарид внешней мембраны грамотрицательных бактерий, таким образом увеличивая проницаемость клеток. В результате это обеспечивает прохождение полимиксина (и других лекарств) в периплазматическое пространство. Антибиотики этой группы проявляют значительный ингибирующий эффект в отношении грамотрицательных бактериальных патогенов. В связи с тем, что полимиксины в первую очередь мембранотропные антибиотики, они проявляют ограниченную активность в отношении грамположительных патогенов, обладающих толстым слоем пептидогликана и не имеющих внешней мембраны. Взаимодействием с мембранами клеток в организме человека определяются токсические свойства этих антибиотиков. Полимиксин В активен в отношении большинства грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Enterobacter spp., Klebsiella spp., Haemophilus infulenzae, Bordetella pertussis, Salmonella spp., Shigella spp.; особенно активен в отношении Pseudomonas aeruginosa. К полимиксину B также чувствителен Vibrio cholerae (за исключением Vibrio cholerae eltor).
Антибиотики, нарушающие синтез нуклеиновых кислот
Фторхинолоны оказывают бактерицидное действие на бактерии, нарушают синтез ДНК, блокируя два фермента внутри бактериальной клетки: ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, которые контролируют суперспирализацию ДНК и репликацию, рекомбинацию и репарацию ДНК. Эти ферменты необходимы для синтеза бактериальной ДНК. Оба этих фермента отсутствуют в клетках человека. Обладают высокой активностью за счет хорошего проникновения в ткани и полости организма.
ЛП первого поколения фторхинолонов относятся к фторхинолонам условно, так как не содержат атома фтора в молекуле (налидиксовая кислота). Фторхинолоны II поколения – ципрофлоксацин и офлоксацин – преимущественно активны в отношении грамотрицательных палочек. В дальнейшем были синтезированы препараты III поколения – спарфлоксацин, левофлоксацин и IV поколения – моксифлоксацин, гатифлоксацин. Создание новых препаратов определило расширение спектра их действия за счет включения грамположительных, анаэробных и атипичных возбудителей. Показания к применению: осложненные инфекции мочевыводящих путей, вызванные полирезистентной флорой; тяжелая гнойная хирургическая инфекция, вызванная грамотрицательной полирезистентной флорой и золотистым стафилококком; сепсис, перитонит, остеомиелит, менингит; инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; тяжелые формы кишечных инфекций (брюшной тиф, холера, токсическая дизентерия), в комплексной терапии лекарственно-устойчивых форм туберкулеза.
В связи с повышенным риском серьезных побочных эффектов: удлинение интервала QT за счет блокады калиевых каналов, риска возникновения сердечных аритмий, развития тендита и разрыва сухожилий, повышения частоты резистентности – в настоящее время используются как препараты второй линии. Фторхинолоны противопоказаны при беременности и грудном вскармливании.
Таблица 23. Классы антибиотиков и механизмы действия
Побочные эффекты антибиотиков
Побочные эффекты антибиотиков могут варьировать от легких аллергических реакций до тяжелых и изнурительных нежелательных явлений. При правильном применении большинство антибиотиков относительно безопасны и имеют мало побочных эффектов. Тем не менее некоторые побочные эффекты могут препятствовать завершению курса даже при правильном применении.
Общие для всех классов антибиотиков побочные эффекты
• Кожная сыпь или другие аллергические реакции. Тяжелые аллергические реакции (ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилактический шок)
• Кратковременная диарея
• Расстройство желудка, тошнота
• Потеря аппетита
• Грибковые (дрожжевые) вагинальные инфекции или стоматит
• Развитие устойчивости микроорганизмов
• Суперинфекция
Таблица 24. Побочные эффекты, характерные для отдельных классов антибиотиков
Устойчивость к антибактериальным препаратам
Устойчивость к антибиотикам – это процесс эволюции бактерий с целью выработки механизмов, препятствующих действию антибиотиков. Когда бактерии становятся устойчивыми к антибиотикам, это затрудняет лечение заболеваний и ограничивает возможности лечения. Альтернативные методы лечения могут быть дорогостоящими и в некоторых случаях токсичными.
Механизмы устойчивости к антибиотикам
• Выработка ферментов, разрушающих антибиотик.
• Предотвращение проникновения и элиминация антибиотика из бактериальной клетки:
• экспрессия/активация выкачивающих антибиотики (эффлюксных) транспортеров клеточной мембраны;
• снижение проницаемости бактериальной стенки для антибиотика.
• Изменение структуры внутриклеточных белков, которое приводит к нарушению связывания с ними антибиотиков.
• Блокада доступа антибиотиков к мишеням внутри бактериальной клетки.
Рис. 24. Механизмы развития устойчивости к антибиотикам