Антибактериальной активностью обладают многие синтетические вещества из разных классов химических соединений. Наибольшую практическую ценность среди них представляют следующие группы препаратов.
Сульфаниламиды
• Сульфаниламиды для резорбтивного действия (хорошо всасывающиеся из ЖКТ):
• короткого действия (t1/2 <10 ч.) – сульфатиазол, сульфакарбамид (уросульфан), сульфадимидин;
• средней продолжительности действия (t1/2 = 10–24 ч.) – сульфадиазин, сульфаметоксазол;
• длительного действия (t1/2 = 24–48 ч.) – сульфадиметоксин;
• сверхдлительного действия (t1/2 >48 ч.) – сульфален.
• Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника (плохо всасывающиеся из ЖКТ) – фталилсульфатиазол, сульфагуанидин.
• Сульфаниламиды для местного применения – сульфацетамид, сульфадиазин серебра, сульфатиазол серебра.
Производные хинолона
• Нефторированные хинолоны – налидиксовая кислота, оксолиновая кислота, пипемидовая кислота.
• Производные нитрофурана – нитрофурал, нитрофурантоин, фурагин, фуразолидон.
• Производные 8-оксихинолина – нитроксолин, хиниофон.
• Оксазолидиноны – линезолид.
Сульфаниламиды и триметоприм ингибируют синтез фолиевой кислоты. Клетки млекопитающих не синтезируют фолиевую кислоту, а получают ее из окружающей среды. Сульфаниламиды являются структурными аналогами пара-аминобензойной кислоты (ПАБК) и блокируют превращение ПАБК в дигидрофолиевую кислоту за счет ингибирования синтетазы тетрагидроптероевой кислоты, которая имеет большее сродство к сульфаниламидам, чем ПАБК. Триметоприм блокирует следующую стадию синтеза фолиевой кислоты, ингибируя дигидрофолатредуктазу, которая катализирует превращение дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту. Имеют широкий спектр действия. Их используют при инфекциях дыхательных путей и ЛОР-органов, инфекциях желчевыводящих и мочевыводящих путей, инфекциях ЖКТ, токсоплазмозе и малярии в комбинации с пириметамином.
Нефторированные хинолоны эффективны преимущественно в отношении грамотрицательных бактерий (за исключением синегнойной палочки). Механизм действия – нарушение репликации ДНК, ингибирование фермента ДНК-гиразы. Препараты обладают бактерицидным характером действия. К препаратам данной группы быстро развивается устойчивость. Нефторированные хинолоны назначаются внутрь, выводятся с мочой в активной форме, создавая высокие концентрации в моче, и используются преимущественно при инфекциях мочевыводящих путей.
Спектр действия нитрофуранов широкий: многие грамотрицательные и грамположительные бактерии, в том числе устойчивые к антибиотикам, грибы рода Candida, простейшие (лямблии, трихомонады).
Показания к применению: нитрофурал в качестве антисептика для промывания ран и полостей; нитрофурантоин и фурагин – при инфекциях мочевыводящих путей; фуразолидон – при инфекциях ЖКТ, лямблиозе, трихомонозе.
Производные 8-оксихинолина обладают широким спектром антибактериальной, противопаразитарной, антипротозойной и противогрибковой активности. Механизм действия: ингибируют синтез ДНК, образуют комплексы с металлосодержащими ферментами микроорганизмов. Действуют бактериостатически.
Нитроксолин хорошо всасывается из ЖКТ и выделяется почками в неизмененном виде. Назначается 4 раза в день. Остальные препараты из ЖКТ практически не всасываются.
Показания к применению: нитроксолин – при инфекциях мочевыводящих путей. Препараты, не всасывающиеся из ЖКТ, – при инфекциях ЖКТ, дисбактериозе.
Оксазолидиноны (линезолид). Ингибируют синтез белка в бактериальной клетке на ранних этапах трансляции путем необратимого связывания 30S и 50S-субъединицами рибосом. Действует бактериостатически или бактерицидно в отношении высокочувствительных бактерий (стрептококки, бактероиды, клостридии).
Спектр действия распространяется на основные грамположительные микроорганизмы, включая метициллинрезистентные стафилококки, пенициллин- и макролидрезистентные пневмококки и ванкомицинрезистентные энтерококки. Менее активен в отношении грамотрицательных бактерий.
Применяется при госпитальной и внебольничной пневмонии, инфекциях кожи и мягких тканей.
Таблица 25. Побочные действия различных антибактериальных препаратов
Антипротозойные средства
Ровно шесть дней била меня неотступная ужасная полесская лихорадка. Днем недуг как будто бы затихал, и ко мне возвращалось сознание. Тогда, совершенно изнуренный болезнью, я еле-еле бродил по комнате с болью и слабостью в коленях; при каждом более сильном движении кровь приливала горячей волной к голове и застилала мраком все предметы перед моими глазами. Вечером же, обыкновенно часов около семи, как буря, налетал на меня приступ болезни, и я проводил на постели ужасную, длинную, как столетие, ночь, то трясясь под одеялом от холода, то пылая невыносимым жаром.
Простейшие – это одноклеточные организмы, которые проходят несколько стадий своего жизненного цикла; патогенные паразиты, по крайней мере, одну фазу цикла проводят в организме человека. Простейшие относятся к одноклеточным эукариотам, в отличие от бактерий, являющихся прокариотами. Примеры важных инфекционных заболеваний человека протозойной этиологии – малярия (Plasmodium spp.), токсоплазмоз (Toxoplasma gondii), африканская сонная болезнь (Trypanosoma brucei gambiense и rhodesiense), болезнь Шагаса (Trypanosoma cruzi), висцеральный и кожный лейшманиоз (Leishmania spp.), амебная дизентерия (Entamoeba histolytica), лямблиальная диарея (Giaardia lamblia) и трихоманоз (Trichomonas vaginalis). Противопротозойные средства – это ЛС, используемые при лечении заболеваний, вызываемых простейшими.
Противомалярийные средства
Малярийные плазмодии, простейшие рода Plasmodium, передаются человеку при укусах инфицированных самок комаров рода Anopheles на стадии спорозоитов, которые проникают в клетки печени, где они реплицируются, образуя мерозоиты. При разрыве инфицированного гепатоцита мерозоиты попадают в кровоток, где инфицируют эритроциты. Внутри эритроцита паразит развивается от кольцевой стадии до трофозоита, а затем до шизонта. Когда инфицированный эритроцит окончательно разрывается, высвобождаются мерозоиты, которые вновь внедряются в эритроциты. Некоторые внутриэритоцитарные кольцевые стадии развиваются до половых стадий (гаметоцитов). При попадании в организм комара жизненный цикл замыкается развитием паразита последовательно в гаметы, зиготы, оокинеты и, наконец, в спорозоиты.
Рис. 25. Цикл развития малярийного плазмодия
Классификация противомалярийных средств:
• шизонтицидные средства (действующие против эритроцитарной формы плазмодиев, шизонтов) – хлорохин, хинин, мефлохин, пириметамин, сульфадоксин, сульфоны, тетрациклины, артемизинин;
• гаметоцитоцидные (действующие против гамет, эти препараты уничтожают половые формы паразита в крови и предотвращают передачу инфекции комарам; их применяют для общественной профилактики). Хлорохин и хинин обладают гаметоцитоцидной активностью против P. vivax и P. malariae, но не против P. falciparum. Примахин обладает гаметоцитоцидной активностью в отношении всех плазмодиев, включая P. falciparum;
• тканевые шизонтициды для личной профилактики пириметамин и примахин. Эти препараты действуют на первичные тканевые формы плазмодиев, которые после роста в печени инициируют эритроцитарную стадию. Блокируя эту стадию, теоретически можно предотвратить дальнейшее развитие инфекции;
• тканевые шизонтициды для предотвращения рецидивов. Эти препараты действуют на гипнозоиты P. vivax и P. ovale в печени, которые вызывают рецидив симптомов при реактивации. Примахин является прототипом препарата; пириметамин также обладает такой активностью.
Хинин – алкалоид коры хинного дерева (известного как «лихорадочная кора»), произрастающего в Южной Америке. Он имеет красочную историю, насчитывающую более 350 лет. Монах-августинец из Лимы впервые описал целебные свойства порошка хинного дерева. Хинин действует как шизонтицид крови, хотя он также обладает гаметоцитоцидной активностью в отношении P. vivax и P. malariae. Поскольку это слабое основание, оно концентрируется в пищевых вакуолях P. falciparum. Считается, что он действует путем ингибирования гем-полимеразы, обеспечивая накопление ее цитотоксического субстрата – гема. Как шизонтицидный препарат он менее эффективен и более токсичен, чем хлорохин. Однако он занимает особое место в лечении тяжелой малярии, вызванной P. falciparum, в районах с известной устойчивостью к хлорохину.
Хлорохин ингибирует паразитарный фермент гем-полимеразу, который превращает токсичный гем в нетоксичный гемазоин. Это приводит к накоплению токсичного гема внутри паразита. Он также может нарушать синтез нуклеиновых кислот. Другие предполагаемые механизмы включают образование комплекса лекарство-гем, интеркаляцию лекарства с ДНК паразита. Высокоэффективен против эритроцитарных форм P. vivax, P. ovale и P. malariae, чувствительных штаммов P. falciparum и гаметоцитов P. vivax. Он быстро купирует острый приступ малярии, при этом у большинства пациентов лихорадка снижается в течение 24–48 часов.
Артемизинин, или Цинхаосу («цзин-хау-су») является активным компонентом китайской лекарственной травы Artemisia annua, используемой для лечения лихорадки в Китае более 1000 лет. Действует путем ингибирования кальций-АТФазы саркоплазматического ретикулума P. Это самое быстродействующее противомалярийное средство. Однако его использование в качестве монотерапии связано с высокой частотой рецидивов инфекции, что позволяет предположить, что для достижения максимальной эффективности может потребоваться комбинация с другими противомалярийными препаратами.
Он подавляет развитие трофозоитов и предотвращает прогрессирование заболевания.
ЛС для лечения других протозойных заболеваний
Примахин – единственный препарат, эффективный против печеночных форм всех плазмодиев, включая «спящие» стадии P. vivax и P. ovale. Кроме того, он действует против гаметоцитов.
Пириметамин ингибирует дигидрофолатредуктазу плазмодиев и блокирует биосинтез пуринов и пиримидинов, которые так необходимы для синтеза ДНК и размножения клеток. Это приводит к нарушению деления ядер в момент образования шизонтов в эритроцитах и печени.
Сульфадоксин ингибирует утилизацию пара-аминобензойной кислоты в синтезе дигидроптероевой кислоты. Таким образом, комбинация пириметамина и сульфаниламида обеспечивает двухэтапную синергетическую блокаду деления плазмодий.
Атоваквон плюс прогуанил: комбинация фиксированных доз атоваквона и прогуанила гидрохлорида (Маларон™) одобрена как для лечения, так и для профилактики малярии.
Тетрациклины могут использоваться при лечении устойчивой к лекарствам малярии, вызванной P. falciparum. Они действуют относительно медленно, и поэтому их всегда следует комбинировать с более быстродействующими препаратами, такими как хинин. Они противопоказаны детям до 8 лет и беременным женщинам из-за неблагоприятного воздействия на кости и зубы.
Амебиаз – кишечная инфекция, вызываемая Entamoeba histolytica. Его часто называют амебной дизентерией. Заболевание передается фекально-оральным путем. Амебиаз характеризуется легкой или быстро развивающейся диареей. Возбудитель из просвета кишечника может проникнуть во внекишечную ткань, в частности, в печень, и вызвать развитие абсцесса печени. Для лечения амебиаза используют метронидазол, который эффективен при лечении инфекций, вызванных Giardia lamblia и Trichomonas vaginalis, а также анаэробными бактериями. Препарат становится активным в восстановленном состоянии. Восстановление метронидазола до гидроксиметронидазола происходит у анаэробных простейших и бактерий при восстановлении ферродоксина ферментом ферродоксиноксидоредуктазой (ФОР). Затем ферродоксин может передать один электрон метронидазолу с образованием гидроксиметронидазола. ФОР не встречается в клетках млекопитающих. Соответствующим ФОР ферментом в клетках млекопитающих является пируватдекарбоксилаза, которая не способна создавать достаточно высокий восстановительный потенциал для восстановления метронидазола. Поэтому превращение метронидазола в гидроксиметронидазол не происходит в клетках млекопитающих, и, следовательно, препарат не может вызвать токсическое действие. Побочные эффекты обычно легкие, включая желудочно-кишечный дискомфорт, непереносимость алкоголя, головную боль и головокружение. Длительное применение метронидазола может привести к нейротоксическим последствиям, таким как периферическая нейропатия и судороги.
Трипаносомоз вызывается Trypanosoma, заражение ею провоцирует африканскую сонную болезнь и болезнь Шагаса.
Африканская сонная болезнь вызывается T. brucei gambiense и передается мухой цеце. Для этого состояния характерны вялость, продолжительный сон и даже возможна смерть.
Болезнь Шагаса вызывается T. cruzi и передается человеку через обыкновенную комнатную муху. Характеризуется тяжелой кардиомиопатией.
Меларсопрол применяют для лечения церебрального африканского трипаносомоза независимо от этиологического возбудителя. Меларсопрол – наиболее эффективное средство для эрадикации внутримозговых паразитов. При назначении меларсопрола необходимо тщательно оценивать соотношение польза/риск, поскольку распространены тяжелые и фатальные побочные эффекты, а применение меларсопрола для лечения сонной болезни оправдано только риском фатального исхода заболевания на поздней стадии. Основной побочный эффект – реактивная энцефалопатия наряду с изменением психического состояния, потерей сознания и судорогами. Другие побочные эффекты – периферическая полинейропатия, тремор, лихорадочные реакции и кожные осложнения, особенно если препарат вводился не строго внутривенно.
Эфлорнитин используется на поздней стадии трипаносомоза, вызванного T. brucei gambiense. Побочные эффекты менее серьезны, чем у меларсопрола. Наиболее распространенные побочные эффекты – обратимая лейкопения и анемия, возникающие в результате угнетения функции костного мозга и водянистой диареи. Судороги наблюдаются редко и как единичное явление.
Пентамидин применяют при лечении ранних стадий африканской сонной болезни и лейшманиоза, а также для лечения и профилактики пневмоцистной пневмонии у ВИЧ-инфицированных пациентов. Активность в отношении внутримозговых трипаносом низкая. Наиболее важный побочный эффект пентамидина – острая анафилактоидная реакция, сопровождаемая снижением артериального давления, головокружением, потерей сознания, одышкой, тахикардией и рвотой.