Заболеваемость и смертность, вызванные грибковыми инфекциями, превратились из редкой диковинки в серьезную глобальную проблему здравоохранения. Подавляющее большинство грибов, способных вызывать опасные для жизни инфекции, поражают людей с ослабленным иммунитетом. В последние десятилетия произошел резкий рост грибковых инфекций из-за значительного развития таких медицинских технологий, как химиотерапия при раке и иммуносупрессия при трансплантации органов, а также из-за распространенности ВИЧ-инфекции. Например, грибковые возбудители Candida albicans, Cryptococcus neoformans и Aspergillus fumigatus в совокупности способствуют более чем 1 миллиону человеческих смертей ежегодно.
Грибы являются эукариотами, как и их хозяева-люди, что ограничивает количество молекулярных мишеней, которые можно избирательно использовать для разработки лекарств без риска перекрестной токсичности. В основном это воздействие на эргостерол, незаменимый компонент клеточной мембраны грибов, выполняющий функции холестерина в мембранах человека. Современный арсенал противогрибковых средств, одобренных для лечения инвазивных инфекций, состоит преимущественно из трех классов противогрибковых средств, направленных против ограниченного числа клеточных процессов (антибиотики, эхинокандины и азолы).
Классификация противогрибковых средств основана на способах получения и химической структуре препаратов.
• Антибиотики:
• полиеновые антибиотики – амфотерицин В, нистатин, леворин, натамицин;
• гризеофульвин.
• Эхинокандины – каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин.
• Азолы:
• производные имидазола – кетоконазол, клотримазол, миконазол, эконазол;
• производные триазола – флуконазол, итраконазол, вориконазол. Производные N-метилнафталина – тербинафин, нафтифин;
• производные ундециленовой кислоты – ундецин, цинкундан, микосептин;
• бис-четвертичные аммониевые соли – деквалиния хлорид;
• калия йодид.
Рис. 26. Механизмы действия противогрибковых средств
Полиеновые антибиотики – это амфифильные соединения, состоящие из гидрофобной полиеновой углеводородной цепи и гидрофильной полигидроксильной цепи. Считалось, что эти препараты осуществляют противогрибковое действие путем внедрения в эргостеролсодержащие мембраны, образуя трансмембранные каналы, которые вызывают утечку клеточных компонентов и в конечном итоге – клеточную смерть. Однако в недавних биофизических исследованиях установлено, что полиены действуют, скорее, как «эргостериновая губка», образуя крупные внемембранозные агрегаты, которые экстрагируют незаменимый мембранный липидный эргостерол из плазматической мембраны.
Амфотерицин В – антибиотик, продуцируемый Streptomyces nodosus. Обладает аффинитетом к эргостеролу мембран грибов в 500 раз выше, чем к холестерину клеточных мембран макроорганизма. Дополнительно к механизму взаимодействия с эргосторолом в процессе окисления амфотерицина В генерируются токсичные свободные радикалы, дестабилизирующие мембраны грибковых клеток. Препарат обладает широким спектром противогрибковой активности. В зависимости от концентрации препарата в биологических жидкостях и чувствительности грибков оказывает фунгистатическое или фунгицидное действие. Препарат применяют внутривенно капельно по жизненным показаниям при тяжелых формах системных микозов – системном кандидамикозе, кокцидиоидомикозе, криптококкозе, бластомикозе, гистоплазмозе, аспергиллезе. Лейшмании и амебы чувствительны к препарату, поэтому амфотерицин В может быть использован как средство второго ряда при висцеральном лейшманиозе и при амебном менингоэнцефалите, вызванном Naegleria fowleri. Наружно в виде мази 1–2 раза в сутки препарат применяют при поверхностном кандидамикозе кожи и слизистых оболочек. Амфотерицин В не всасывается из ЖКТ, поэтому его применяют внутрь при кандидозе кишечника.
Дифференциальное сродство связывания амфотерицина B с эргостеролом по сравнению с холестерином, мембранным стеролом человека, объясняет его селективность; однако амфотерицин B все-таки влияет на клетки млекопитающих, а нефротоксичность является распространенным побочным эффектом клинического применения, который можно несколько смягчить, используя амфотерицин В в липосомальной лекарственной форме. К другим побочным эффектам относят полинейропатию, тремор, судороги, тромбоцитопению. Амфотерицин В используют для лечения наиболее серьезных грибковых инфекций во многом благодаря его широкому спектру действия.
Нистатин и леворин применяют местно, они наиболее активно действуют на дрожжеподобные грибы рода Candida. Препараты применяют внутрь, так как они не всасываются из ЖКТ.
Натамицин – это полиеновый антибиотик, продуцируемый Streptomyces natalensis. Обладает широким спектром активности и фунгицидным характером действия. При местном применении эффективен преимущественно в отношении грибов рода Candida, дерматомицетов (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), трихомонад. При приеме внутрь практически не всасывается из ЖКТ. Его применяют для лечения кандидомикозов кожи, слизистых оболочек полости рта и глотки, влагалища, кишечника, трихомонадного вульвовагинита, в качестве дополнительного средства при лечении дерматомикозов гризеофульвином.
Гризеофульвин – антибиотик, продуцируемый Penicillium griseofulvum. По химическому строению он отличается от полиеновых антибиотиков. Гризеофульвин обладает узким спектром активности (грибы-дерматофиты) и эффективен только при дерматомикозах. Гризеофульвин угнетает митоз в клетках грибков. В микротрубочках грибов препарат взаимодействует с тубулином и белком, связанным с микротрубочками, и нарушает формирование веретена деления. Гризеофульвин накапливается в кератинсодержащих клетках кожи, волос и ногтей, прочно связывается с вновь образованным кератином, предотвращая поражение грибком новых формирующихся клеток. Постепенно происходит слущивание инфицированных клеток и их полная замена. Лечебный эффект развивается медленно. Принимают внутрь при поражениях кожи, волос и ногтей.
Азольные противогрибковые средства включают соединения как с имидазольными, так и с триазольными фрагментами. Они являются наиболее широко используемым классом противогрибковых средств в клинической практике из-за их впечатляющего профиля безопасности и доступности как для перорального, так и для внутривенного введения. Так, вориконазол является препаратом выбора при аспергиллезе, поскольку он превосходит амфотерицин B в прямом клиническом исследовании. Азолы состоят из пятичленного азотсодержащего гетероциклического фрагмента, который связывается с атомом железа в гемовой группе, расположенной в активном центре мишени – ланостерин-14-α-демети-лазы. Связывание азола блокирует деметилирование ланостерола, что приводит к истощению запасов эргостерола и накоплению токсичных промежуточных продуктов стерина, что в конечном итоге препятствует клеточному росту. Большинство противогрибковых имидазолов (кетоконазол, клотримазол, миконазол, эконазол) выпускаются для местного применения из-за проблем с токсичностью или биодоступностью, которые ограничивают их потенциал в качестве системных агентов. Препаратами, разрешенными для лечения инвазивных грибковых заболеваний, являются триазолы, в том числе флуконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол и изавуконазол. Они эффективны при системных микозах: кандидамикозе, криптококкозе, аспергиллезе, бластомикозе, гистоплазмозе, кокцидиоидомикозе, паракокцидиоидозе, а также при дерматомикозах.
Для клинического применения доступны три эхинокандина: каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин. Эти соединения представляют собой циклические гексапептиды, которые действуют как неконкурентные ингибиторы (1,3)-β-d-глюкансинтазы – фермента, участвующего в синтезе клеточной стенки. (1,3)-β-d-глюкан является незаменимым полисахаридом клеточной стенки, обеспечивающим ее структурную целостность. Ингибирование его синтеза приводит к разрушению клеточной стенки. Профиль безопасности этих соединений оптимален и, вероятно, объясняется специфичной для грибов мишенью, которая отсутствует у человека. Несмотря на свою мощную активность в отношении Candida и Aspergillus, эти соединения неэффективны в борьбе с инфекциями Cryptococcus. Эхинокандины стали важным вариантом лечения кандидоза, особенно в контексте растущей распространенности резистентности к азолам. Эхинокандины обычно хорошо переносятся; профиль побочных эффектов сопоставим с таковым флуконазола. Вследствие наличия в структуре пептидной цепочки эхинокандины вызывают симптомы, связанные с высвобождением гистамина: сыпь, зуд, бронхоспазм.
Ингибиторы скваленэпоксидазы предотвращают образование ланостерола – предшественника эргостерола. Эти препараты также способствуют накоплению токсичных метаболитов сквалена в грибковых клетках, что приводит к фунгицидному действию.
Тербинафин – противогрибковое средство для лечения дерматомикозов. Препарат применяют внутрь (в виде таблеток) и местно (в виде крема). Внутрь препарат используют для лечения онихомикозов, микозов волосистой части головы и кожи, а также при отрубевидном лишае. Тербинафин не рекомендуется пациентам с почечной или печеночной недостаточностью, а также беременным.
При лечении кандидамикозов местно применяют бис-четвертичное аммониевое соединение – деквалиния хлорид, оказывающее антибактериальное и фунгицидное действия.
Местно при лечении грибковых заболеваний кожи используют препараты ундециленовой кислоты и ее солей (мази цинкундан, ундецин, микосептин), а также калия йодид.
Антигельминтные средства
Гельминтов можно разделить на нематод (круглые черви), трематод (сосальщики) и цестод (ленточные черви). Лекарственные средства, применяемые для лечения гельминтных инфекций, называются антигельминтными средствами. Большинство этих препаратов действуют путем ингибирования метаболизма паразита (например, альбендазол) или вызывают мышечный паралич (ивермектин, празиквантел или пирантел).