Человек заражается гельминтами при употреблении пищи или воды, содержащей яйца или личинки паразитов. Кроме того, личинки из почвы могут сами проникать через кожу или передаваться при укусах насекомых. Если человек – окончательный хозяин, то яйца или личинки развиваются во взрослых червей, мигрирующих через ткани и вступающих в половозрелую стадию. При этом взрослые черви откладывают яйца или личинки, которые могут выделяться через пищеварительную или выделительную системы хозяина. Из организма человека личинки могут попасть в организм насекомого при укусе. Во внешней среде или в организме переносчика яйца или личинки вновь становятся патогенными для человека, и цикл начинается вновь.
Нематодозы – гельминтозы, распространенные повсеместно. К ним относят аскаридоз, энтеробиоз и стронгилоидоз, локализованные в тонкой кишке, и трихоцефалез, локализованный в толстой кишке. Внекишечный нематодоз (трихинеллез) поражает скелетную мускулатуру. Для тропических стран характерны такие кишечные нематодозы, как анкилостомидоз и некатороз, а также внекишечные нематодозы, поражающие подкожную клетчатку (дракункулез), кровеносные сосуды (филяриоз), органы зрения и лимфатические сосуды (онхоцеркоз). К цестодозам относят широко распространенные гельминтозы, вызываемые ленточными червями, – тениаринхоз, дифиллоботриоз, гименолепидоз, тениоз (при поражении внутренних органов личинками – цистицеркоз), а также эхинококкоз и альвеококкоз, поражающие печень.
Внекишечные гельминтозы (фасциолезы, описторхоз, клоноринхоз и парагонимозы) развиваются при попадании гельминтов во внутренние органы, кровеносную и лимфатическую систему, протекают тяжело и в некоторых случаях требуют хирургического лечения.
Альбендазол. Противогельминтное средство широкого спектра действия; производное бензимидазола карбамата. Избирательно подавляет полимеризацию бета-тубулина, что приводит к деструкции цитоплазматических микроканальцев клеток кишечного тракта гельминтов; вызывает необратимое нарушение утилизации глюкозы в организме гельминта и тормозит синтез АТФ; блокирует передвижение секреторных гранул и других органелл в мышечных клетках круглых червей, обуславливая их гибель. Наиболее эффективен в отношении личиночных форм цестод Echinococcus granulosus и Taenia solium, нематод Strongyloides stercolatis.
Нематодозы:аскаридоз, трихоцефалез, анкилостомидоз, энтеробиоз, трихиниллез, токсокароз, лямблиоз, стронгилоидоз; смешанные гельминтозы.
Тканевые цестодозы: нейроцистицеркоз, гидатидозный эхинококкоз печени, легких, брюшины; в качестве вспомогательного средства при хирургическом лечении альвеолярного эхинококкоза.
Пирантела памоат. Пирантел – это антигельминтное средство, действующее на нематоды.
Вызывает нервно-мышечную блокаду у чувствительных к нему гельминтов, что облегчает их выведение из пищеварительного тракта без возбуждения и стимуляции миграции пораженных глистов.
Препарат действует на паразитов в ранней фазе развития и на их зрелые формы, не действует на личинки во время их миграции в тканях.
Пирантел эффективен против инвазий, вызываемых острицами (Enterobius vermicularis), анкилостомами (Ancylostoma doudenale, Necator americanus), против возбудителей трихоцефалеза (Trichostrongylus orientalis и Trichostrongylus colubriformis) и аскаридоза (Ascaris lumbricoides).
Мебендазол. Противогельминтное средство широкого спектра действия; наиболее эффективен при энтеробиозе. Вызывает необратимое нарушение утилизации глюкозы в организме гельминта и тормозит синтез АТФ. Показания: энтеробиоз, аскаридоз, анкилостомидоз, стронгилоидоз, трихоцефалез, трихинеллез, тениоз, эхинококкоз, альвеококкоз, капилляриоз, гнатостомоз, смешанные гельминтозы.
Ивермектин. Средство для наружного применения, относится к группе авермектина. Оказывает противовоспалительное действие путем подавления выработки воспалительных цитокинов, индуцированной липополисахаридами. Противовоспалительные свойства ивермектина для наружного применения наблюдались на моделях воспалительных процессов кожи у животных.
Ивермектин также вызывает гибель паразитов главным образом посредством селективного связывания и высокого сродства с глутамат-регулируемыми хлорными каналами, находящимся в нервных и мышечных клетках беспозвоночных. Механизм действия ивермектина при лечении воспалительных поражений кожи при розацеа неизвестен, но может быть связан как с противовоспалительными эффектами ивермектина, так и со способностью ивермектина вызывать гибель клещей Demodex, которые, в свою очередь, являются фактором, вызывающим воспаление кожи.
Диэтилкарбамазин. Противогельминтное средство. Нарушает функцию нервно-мышечной системы гельминтов, вызывая их гибель. Активен в отношении Wuchereria bancrofit, Brugia malaya, Brugia timori, Onchocerca volvulus, Loa loa.
Празиквантел. Обладает широким спектром действия, в который входят многие трематоды и цестоды. Так, празиквантел высокоактивен в отношении всех патогенных для человека возбудителей шистосомозов, клонорхоза, парагонимоза, описторхоза, а также в отношении fasciolopsis buski, Hetorophyes heterophyes и Metagonimus yokogawai (кишечные сосальщики). Среди трематод к празиквантелу устойчива fasciola hepatica, механизм устойчивости не выяснен. Празиквантел высокоэффективен в отношении возбудителей кишечных цестодозов: гименолепидоза (Hymenolepsis nana), дифиллоботриоза (Diphyllobothrium latum), тениаринхоза (Taeniarhynhus saginatus), тениоза (Taenia solium), действует также на цистицерки.
Для празиквантела характерны два основных эффекта в отношении чувствительных гельминтов. В низких дозах он вызывает повышение мышечной активности, сменяющееся сокращением мускулатуры и спастическим параличом. В несколько более высоких дозах вызывает повреждение тегумента (наружного покрова у плоских червей).
Показания: шистосомозы, включая кишечный шистосомоз и шистосомоз мочеполовой системы; описторхоз, клонорхоз, парагонимоз, метагонимоз, фасциолопсидоз и другие трематодозы, вызванные чувствительными гельминтами. Кишечные цестодозы: гименолепидоз, дифиллоботриоз, тениаринхоз, тениоз. Нейроцистицеркоз.
Никлозамид. Противогельминтное средство. Вызывает паралич ленточных гельминтов, также снижает их устойчивость к протеолитическим ферментам ЖКТ. Активен в отношении Taeniarhynchus saginatus (бычьего цепня), Diphyllobothrium latum (широкого лентеца), Hymenolepis nana (карликового цепня).
Показания к применению: тениаринхоз, дифиллоботриоз, гименолепидоз.
Таблица 26. Лечение от гельминтов
Противовирусные средства
Вирусы являются облигатными внутриклеточными паразитами. Следовательно, вирусы должны проникнуть в клетки-мишени и использовать клеточный механизм хозяина для размножения и производства новых вирионов. Многочисленные этапы распространения вируса, происходящие внутри клеток, в совокупности называются жизненным циклом вируса. Жизненный цикл вируса можно разделить на три стадии: вход, репликация генома и выход.
Первый этап – вход, который включает в себя:
I – адсорбцию, при которой вирусная частица взаимодействует с клеткой-хозяином и прикрепляется к поверхности клетки;
II – проникновение, при котором вирусная частица достигает цитоплазмы;
III – депротеинизация, при которой вирус теряет свой капсид.
Второй этап. После снятия покрытия обнаженный вирусный геном используется для экспрессии генов и репликации вирусного генома. Наконец, когда вирусные белки и вирусные геномы накапливаются, они собираются в дочернюю частицу вириона, а затем высвобождаются из клетки.
Третий этап. Его составляют сборка вириона и выход из клетки. Таким образом, в жизненном цикле вируса можно выделить шесть основных шагов: адсорбция, проникновение, депротеинизация, экспрессия и репликация генов, сборка и высвобождение.
Противовирусные препараты – это класс лекарств, которые используют для лечения вирусных инфекций. У иммунокомпетентных лиц большинство вирусных инфекций разрешаются спонтанно. Цель противовирусной терапии – минимизация симптомов, сокращение продолжительности болезни и снижение контагиозности. Эти препараты действуют путем остановки цикла репликации вируса на различных стадиях. Противовирусная терапия доступна только для ограниченного числа инфекций. Большинство имеющихся противовирусных препаратов используют для лечения инфекций, вызванных ВИЧ, вирусами герпеса, гепатита В и C, гриппа. Поскольку вирусы – облигатные внутриклеточные паразиты, трудно найти лекарственные мишени, которые нарушают репликацию вируса, не нанося при этом вреда клеткам-хозяевам. В отличие от других противомикробных препаратов, противовирусные препараты не уничтожают возбудителя непосредственно (в данном случае вирус), а действуют путем ингибирования репликации. Таким образом, они предотвращают увеличение вирусной нагрузки до уровня, при котором эндогенные иммунные механизмы организма нейтрализуют возбудителя.
В настоящее время, за исключением ВИЧ, не удается создать противовирусные средства, действующие на все этапы развития возбудителя. В связи с этим описание механизмов действия противовирусных средств носит несколько фрагментарный характер.
Лекарственные средства, действующие на адсорбцию вириона
Для адсорбции на клетке вирион должен связаться с определенной структурой, расположенной на цитоплазматической мембране клетки-хозяина. Так, для ВИЧ первым шагом проникновения в клетку является взаимодействие с хемокиновым рецептором ССR5. Маравирок – антагонист хемокинового корецептора 5 (CCR5). Он связывается с CCR5 и предотвращает взаимодействие с гликопротеином 120 ВИЧ-1, который необходим для проникновения CCR5-тропного ВИЧ-1 в клетки. Препарат не связывает CXCR4 и активен только в отношении CCR5-тропных штаммов ВИЧ.
Лекарственные средства, угнетающие проникновение вириона
Энфувиртид представляет собой крупный пептид, который связывается с гликопротеином 41 ВИЧ и тем самым блокирует процесс слияния вириона и клетки хозяина. Препарат чаще всего применяют при возникновении резистентности или непереносимости других препаратов. Из-за пептидной структуры энфувиртид не назначают перорально, его следует вводить подкожно два раза в день. Он может вызывать реакции в месте инъекции, но в остальном хорошо переносится и одобрен для применения как у взрослых, так и у детей.
Лекарственные средства, действующие на депротеинизацию
Амантадин и римантадин представляют собой синтетические соединения трициклических аминов, которые блокируют протонный канал вируса М2, что препятствует закислению среды и депротинизации вириона. Эти препараты использовали для профилактики и лечения гриппа А. Появление резистентных штаммов сделало эти препараты в значительной степени неэффективными, и в настоящее время они не рекомендуются для профилактики или лечения гриппа. Устойчивость к этим препаратам возникает в результате мутаций протонного канала М2.
Лекарственные средства, нарушающие экспрессию и репликацию вирусного генома
РНК-содержащий ВИЧ использует обратную транскриптазу для создания ДНК с целью ее дальнейшей имплементации в ДНК хозяина. В класс ингибиторов обратной транскриптазы входят два подкласса препаратов. К первому классу относятся нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) зидовудин, ламивудин, а ко второму – ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), например эфавиренц.
НИОТ являются пролекарствами, проникают в клетку-хозяина и должны фосфорилироваться, прежде чем они станут активными. Внутри клетки хозяина клеточные киназы активируют препарат, который действует за счет своей структуры и конкурирует с природными дезоксинуклеотидами; они, в свою очередь, предотвращают образование 3›-5›-фосфодиэфирной связи в растущих цепях ДНК и, таким образом, могут предотвратить репликацию вируса.
ННИОТ представляют собой второй класс ингибиторов обратной транскриптазы. Первичный механизм действия заключается в связывании ННИОТ с обратной транскриптазой, что снижает общую активность полимеразы и синтез ДНК в целом замедляется.
Вирусная интеграза катализирует ковалентную вставку вирусной ДНК, образующейся путем обратной транскрипции РНК, в хромосомы инфицированных клеток. Интеграза – жизненно важный фермент, катализирующий две реакции, которые должны произойти для встраивания вирусной ДНК в ДНК хозяина. После интеграции провирус сохраняется в клетке-хозяине и служит матрицей для транскрипции вирусных генов и репликации вирусного генома, что приводит к производству новых вирусов.
Ралтегравир – антиретровирусный препарат, используемый для лечения инфекции ВИЧ-1. Препарат ингибирует активность интегразы ВИЧ-1, что препятствует имплементации ДНК ВИЧ-1 в геном клетки-хозяина.
Самой большой группой противовирусных средств являются блокаторы синтеза ДНК. Большинство противовирусных средств, используемых при различных вирусных инфекциях, входят в эту группу. Препараты этой группы по строению являются аналогами эндогенных нуклеозидов. Эти нуклеозидные препараты должны быть активированы киназами вируса и клетки-хозяина, прежде чем они смогут ингибировать вирусную ДНК-полимеразу. Вначале вирусная тимидинкиназа превращает их в монофосфаты. Сродство этих препаратов с вирусной тимидинкиназой намного выше, чем с аналогичным ферментом человека, что позволяет им ингибировать вирусную ДНК-полимеразу в инфицированных клетках, оказывая при этом незначительное воздействие на нормальные клетки-хозяева. Уже затем киназы клеток-хозяев преобразуют производные монофосфата в активные метаболиты трифосфата, которые конкурентно ингибируют вирусную ДНК-полимеразу, блокируя создание новых вирионов. К этой группе препаратов относятся ацикловир, валацикловир, ганцикловир, пенцикловир, ремдесевир, даклатасвир, используемые для лечения простого герпеса, цитомегаловирусной инфекции, коронавирусной инфекции, гепатита С.
Блокаторы вирусной протеазы
Вирусные белки вначале синтезируются в виде одного полипротеина, который «разрезается» вирусной протеазой на зрелые белки вириона. Блокаторы протеаз предотвращают образование зрелых белков и, как следствие, вирионов. В настоящее время применяют блокаторы протеазы ВИЧ (ритонавир) и вируса гепатита С (гразопревир).
Лекарственные средства, нарушающие сборку и выход вирионов
Осельтамивир избирательно ингибирует фермент нейраминидазу вирусов гриппа А и В. Сборка новых вирионов происходит на поверхности цитоплазматической мембраны клеток хозяина. Затем фермент нейраминидаза отщепляет концевые остатки сиаловой кислоты от углеводных фрагментов на поверхности клеток-хозяев и оболочек вируса гриппа; этот процесс способствует высвобождению вновь образованных вирусов из инфицированных клеток. Ингибиторы нейраминидазы – это аналоги сиаловой кислоты. Предполагаемый механизм их действия заключается в блокировании активного центра нейраминидазы и оставлении нерасщепленных остатков сиаловой кислоты на поверхности клеток-хозяев и оболочек вируса гриппа. Вирусный гемагглютинин связывается с нерасщепленными остатками сиаловой кислоты; результатом является агрегация вируса на поверхности клетки-хозяина и уменьшение количества вирионов, которые высвобождаются и могут инфицировать другие клетки.
Лекарственные средства для лечения COVID-19
Ремдесивир показан для лечения взрослых и детей в возрасте 28 дней и старше и массой тела не менее 3 кг при инфекции коронавирусной болезни 2019 (COVID-19), требующей госпитализации. Ремдесивир представляет собой аналог нуклеозидов, является пролекарством, которое в организме трансформируется в активную молекулу, известную как GS-441524, которая действует как конкурентный ингибитор вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы. Это приводит к отсроченному обрыву цепи и нарушению репликации вируса.
Молнупиравир представляет собой низкомолекулярное рибонуклеозидное пролекарство N-гидроксицитидина (NГЦ), которое обладает активностью против SARS-CoV-2 и других РНК-вирусов и имеет высокий барьер для развития резистентности. После перорального приема молнупиравира NГЦ циркулирует в системе и фосфорилируется внутриклеточно до NГЦ-трифосфата. NГЦ-трифосфат включается в вирусную РНК с помощью вирусной РНК-полимеразы и впоследствии неправильно направляет вирусную полимеразу на включение либо гуанозина, либо аденозина во время репликации вируса. Это приводит к накоплению вредных ошибок во всем вирусном геноме, что в конечном итоге делает вирус неинфекционным и неспособным к репликации.
Паксловид показан для лечения легкой и среднетяжелой коронавирусной болезни 2019 у взрослых, которые подвержены высокому риску развития тяжелой формы COVID-19, включая госпитализацию или смерть. Паксловид – это комбинированный препарат, включающим ингибитор протеазы вируса SARS-CoV-19 нирмарелвир и препарат для лечения ВИЧ ритонавир. Нирмарелвир ингибирует протеазу, которая фрагментирует полипротеин виркса на отдельные белки. Нирмарелвир действует как субстрат для вирусной протеазы, который затем блокирует ее активный центр. Второй ЛП, ритонавир, был введен с целью улучшения фармакокинетики нирмарелвира, который активно метаболизируется микросомальным ферментом цитохромом P450 3A4. Сам ритонавир не оказывает влияния на вирус, но повышает эффективность нирмарелвира.
Таблица 27. Основные механизмы действия противовирусных средств