– Но ведь у меня – не рак, доктор? У меня ведь – не рак? – с надеждой спрашивал Павел Николаевич, слегка потрагивая на правой стороне шеи свою злую опухоль, растущую почти по дням, а снаружи все так же обтянутую безобидной белой кожей… Твердый комок опухоли – неожиданной, ненужной, бессмысленной, никому не полезной – притащил его сюда, как крючок тащит рыбу, и бросил на эту железную койку – узкую, жалкую, со скрипящей сеткой, со скудным матрасиком. Стоило только переодеться под лестницей, проститься с родными и подняться в эту палату, как захлопнулась вся прежняя жизнь.
Термин «химиотерапия» был введен немецким химиком Паулем Эрлихом, который исследовал применение лекарств для лечения инфекционных заболеваний.
Целью противоопухолевой химиотерапии является подавление клеточной пролиферации и размножения клеток опухоли, что позволяет избежать инвазии и метастазирования. Но это приводит к токсическим эффектам химиотерапии из-за воздействия в том числе и на нормальные клетки.
Традиционные химиотерапевтические агенты в первую очередь воздействуют либо на макромолекулярный синтез, либо на функцию опухолевых клеток, вмешиваясь в синтез ДНК, РНК или белков или влияя на соответствующее функционирование предварительно сформированной молекулы.
Рис. 27. Механизмы действия противоопухолевых средств.
Комбинированная химиотерапия также является распространенным выбором для получения адекватных ответов. Это предотвращает развитие резистентных клонов, способствуя цитотоксичности в покоящихся и делящихся клетках.
Химиотерапия может проводиться в неоадъювантном, адъювантном, комбинированном и метастатическом режимах.
• Неоадъювантная терапия – это лечение, проводимое перед основным лечением.
• Адъювантная терапия – это лечение, проводимое в дополнение к начальной терапии, которое может подавить или устранить рост скрытых раковых клеток. Адъювантная терапия является стандартом лечения рака молочной железы, легких, колоректального рака и рака яичников.
• Комбинированные методы, такие как химиотерапия и облучение, используют для уменьшения размера опухоли перед хирургическим вмешательством или в лечебных целях при раке головы и шеи, легких, анального канала.
Основные химиотерапевтические средства
• Производные азотистого иприта – бендамустин, циклофосфамид.
• Производные нитромочевины – кармустин, ломустин.
• Аналоги платины – карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин.
• Триазены – дакарбазин, прокарбазин, темозоламид.
Механизм действия: алкилирующие агенты действуют путем сшивания нитей ДНК, особенно в положении N-7 гуанина. Они неспецифичны для фазы клеточного цикла и поэтому активны на протяжении большей его части. Эти препараты образуют нестабильную алкильную группу R-CH2+, взаимодействующую с нуклеофильными центрами белков и нуклеиновых кислот. Ингибируют репликацию и транскрипцию ДНК.
Побочное и токсическое действие: миелосупрессия, воспаление слизистых оболочек, тошнота и рвота, нейротоксичность, алопеция, легочный фиброз, бесплодие, вторичные злокачественные новообразования.
• Аналоги цитизина – азацитидин, децитабин, цитарабин, гемцитабин.
Механизм действия: антиметаболиты препятствуют синтезу ДНК и РНК, действуя как ложные метаболиты, которые включаются в цепь ДНК или блокируют основные ферменты, предотвращая синтез ДНК. Большинство агентов специфичны для S-фазы клеточного цикла. Эти ЛС наиболее эффективны при использовании против быстро меняющихся клеточных популяций и, следовательно, более эффективны против быстрорастущих опухолей. Они непосредственно встраиваются в ДНК и ингибируют ДНК-метилтрансферазу (азацитидин, децитабин) или ДНК-полимеразу (цитарабин, гемцитабин).
Побочное и токсическое действие: миелосупрессия для всех препаратов. Цитарабин в высоких дозах вызывает нейротоксичность, конъюнктивит. Гемцитабин вызывает повышение активности печеночных ферментов, интерстициальный пневмонит.
• Антагонисты фолиевой кислоты – метотрексат, пеметрексед.
Механизм действия: снижают уровень фолиевой кислоты, которая необходима для синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилатов.
Побочное и токсическое действие: миелосупрессия, мукозит, гепатотоксичность, нефротоксичность, кожные реакции.
Профилактика токсичности: гидратация и подщелачивание мочи, спасательная терапия лейковорином.
• Аналоги пиримидина – фторурацил (5-ФУ), капецитабин (пролекарство 5-ФУ).
Механизм действия: активный метаболит (F-dUMP) образует стабильный ковалентный комплекс с тимидинсинтетазой в присутствии восстановленной фолиевой кислоты, что препятствует синтезу и репарации ДНК.
Побочное и токсическое действие: дозолимитирующий ладонно-подошвенный синдром, мукозит, диарея. Дозолимитирующая миелосупрессия.
• Таксаны – паклитаксел, доцетаксел.
Механизм действия: нарушение баланса полимеризации и деполимеризации микротрубочек, вызывающее аномальную клеточную функцию и нарушение репликации, ведущее к апоптозу. Ингибирует сборку микротрубочек, что специфично для М-фазы.
Побочное и токсическое действие: реакции гиперчувствительности, миелосупрессия, периферическая невропатия.
• Алкалоиды барвинка – винбластин, винкристин.
Механизм действия: связывание с тубулином и ингибирование образования микротрубочек; останавливает клетки в метафазе.
Токсичность: периферическая невропатия (нарушение как двигательной, так и сенсорной функции), миелосупрессия.
Антрациклины (доксорубицин, даунорубицин, идарубицин, митоксантрон) ингибируют синтез РНК и ДНК. Они ингибируют топоизомеразу II, критический фермент для раскручивания ДНК при репликации и синтезе, вызывая остановку роста и запрограммированную гибель клеток.
Побочное действие: миелосупрессия, кардиотоксичность (кумулятивная), мукозит.
• актиномицин D, блеомицин, дауномицин.
Механизм действия: ингибируют синтез РНК и ДНК. Противоопухолевые антибиотики специфически ингибируют топоизомеразу II. Они в основном связываются с ДНК посредством интеркаляции и вызывают блокаду в ДНК и РНК.
Токсичность: кумулятивная легочная токсичность, гиперпигментация.
Иммунные контрольные точки являются нормальной частью иммунной системы. Их роль заключается в том, чтобы не допустить, чтобы иммунный ответ был настолько сильным, что он разрушит здоровые клетки в организме за счет аутоиммунных реакций.
Иммунные контрольные точки включаются, когда белки на поверхности Т-лимфоцитов распознают и связываются с белками-партнерами на других клетках, таких как некоторые опухолевые клетки. Эти белки называются белками иммунных контрольных точек. Когда контрольная точка и белки-партнеры связываются вместе, они посылают сигнал «выключено» Т-клеткам. PD-1 представляет собой белок контрольной точки. Обычно он действует как своего рода «выключатель», который помогает Т-клеткам не атаковать другие клетки в организме. Он делает это, когда присоединяется к PD-L1, белку некоторых нормальных (и раковых) клеток. Когда PD-1 связывается с PD-L1, Т-клетка не оказывает цитотоксического действия. Некоторые раковые клетки имеют большое количество PD-L1, что помогает им прятаться от иммунной атаки. Это может помешать иммунной системе уничтожить рак.
Иммунотерапевтические препараты, называемые ингибиторами иммунных контрольных точек, блокируют связывание белков контрольных точек с белками-партнерами. Это предотвращает отправку сигнала «выключено», позволяя Т-клеткам уничтожать раковые клетки.
• Ингибиторы PD-1: пембролизумаб, ниволумаб.
• Ингибиторы PD-L1: атезолизумаб, авелумаб.
Побочное действие: диарея, тошнота, констипация, усталость, боль в мышцах и суставах.
• Гидроксимочевина
Механизм действия: ингибирование рибонуклеотидредуктазы, фермента, участвующего в превращении рибонуклеозидов в дезоксирибонуклеозиды, которые служат строительными блоками для синтеза ДНК. Гидроксимочевина – мощный ингибитор этого фермента, который уменьшает внутриклеточные запасы дезоксинуклеотидтрифосфатов и действует как специфический агент S-фазы с ингибированием синтеза ДНК и возможной клеточной цитотоксичностью. Гидроксимочевина непосредственно ингибирует субъединицу М2 рибонуклеотидредуктазы, но при удалении гидроксимочевины происходит спонтанная регенерация активного фермента.
Токсичность: миелосупрессия, дерматологические реакции.
• Ингибиторы протеасом: бортезомиб.
Механизм действия: бортезомиб является ингибитором протеасом. Протеасомная система играет жизненно важную роль в обмене клеточных белков, что необходимо для гомеостаза клеток. Бортезомиб обратимо связывается с химотрипсиноподобной субъединицей протеасомы 26S, что приводит к ее ингибированию и предотвращению деградации различных проапоптотических факторов. Накопление в конечном итоге активирует запрограммированную гибель клеток посредством каспаз-опосредованных путей в опухолевых клетках, которые обычно зависят от подавления проапоптотических путей для их пролиферации и выживания.
Показания к применению: множественная миелома.
Токсичность: периферическая невропатия.