Центры парасимпатической системы расположены в среднем, продолговатом мозге и крестцовом отделе спинного мозга. Парасимпатические ганглии в основном локализованы в непосредственной близости или внутри эффекторных органов (интрамуральные ганглии), поэтому преганглионарные волокна длиннее постганглионарных (см. рис. 12). В парасимпатической системе медиатором в пре- и постганглионарных волокнах является ацетилхолин.
В холинергическом синапсе синтезированный АЦХ накапливается в везикулах пресинаптических окончаний. Пришедшее по нервному волокну возбуждение вызывает деполяризацию мембраны нервного окончания, открытие потенциал-зависимых кальциевых каналов и вход ионов кальция в пресинаптическое окончание. Ионы кальция в пресинаптическом окончании стимулируют выделение АЦХ в синаптическую щель. После взаимодействия АЦХ с холинорецепторами этот медиатор, в отличие от моноаминов (норадреналин, серотонин, дофамин), не подвергается обратному нейрональному захвату, а разрушается ферментом ацетилхолинэстеразой.
Основные эффекты возбуждения парасимпатической иннервации:
• сужение зрачков (миоз) вследствие сокращения круговой мышцы радужки;
• спазм аккомодации (зрение устанавливается на ближнюю точку видения) вследствие сокращения цилиарной (ресничной) мышцы;
• уменьшение ЧСС (тормозящее действие блуждающего нерва);
• уменьшение скорости проведения импульсов по атриовентрикулярному узлу (ухудшение атриовентрикулярной проводимости);
• снижение сократимости предсердий (но не желудочков, так как в желудочках нет холинергической иннервации);
• повышение тонуса бронхов;
• повышение тонуса гладких мышц ЖКТ, мочевого пузыря (при этом тонус сфинктеров снижается), миометрия;
• увеличение секреции бронхиальных желез, пищеварительных желез (слюнных желез, желез ЖКТ), слезных и носоглоточных желез.
Таблица 5. Расположенные на эффекторных органах холинергические рецепторы
Холинергические рецепторы неоднородны и подразделяются в зависимости от чувствительности к эталонным соединениям (мускарин и никотин) на никотиновые (Н) холинорецепторы, расположенные в ганглиях и нервно-мышечных окончаниях, и мускариновые (М) холинорецепторы, расположенные в постганглионарных синапсах на эффекторных органах. М-холинорецепторы включают 3 подгруппы – М1-М3, – расположенные в различных органах (всего выделено 5 подтипов М-холинорецепторов, однако практическое значение имеют первые три).
Стимуляция передачи возбуждения в холинергических синапсах возможна двумя путями: с помощью прямых агонистов холинорецепторов, называемых холиномиметиками, и за счет ингибирования фермента ацетилхолинэстеразы. Блокада фермента приведет к накоплению собственного ацетилхолина в синаптической щели и стимуляции холинорецепторов.
В соответствии с типами холинорецепторов выделяют следующие группы холиномиметиков:
М-холиномиметики
Пилокарпин – алкалоид, обладающим прямым М-холиномиметическим действием. В медицинской практике используется его миотическое (способность вызывать сужение зрачка, миоз) действие. При передозировке повышает секрецию пищеварительных, бронхиальных и потовых желез, тонус гладких мышц бронхов, кишечника, желчного и мочевого пузыря, матки.
Миотическое действие пилокарпина оказывает антиглаукомный эффект. Глаукома относится к тяжелым офтальмологическим состояниям и характеризуется повышением внутриглазного давления. В норме ресничное тело глаза продуцирует водянистую влагу, которая через угол передней камеры глаза дренируется в шлеммов канал. Дисбаланс возникает при нарушении отведения этой жидкости через трабекулярную сеть передней камеры (открытоугольная глаукома) или при закрытии угла передней камеры (закрытоугольная глаукома). Пилокарпин вызывает сокращение циркулярной мышцы радужной оболочки глаза, это приводит к оттягиванию корня радужки и увеличению угла передней камеры глаза. При этом повышается проницаемость трабекулярной зоны и улучшается отток водянистой влаги из глаза, что приводит к снижению внутриглазного давления. При введении в конъюнктивальный мешок не оказывает резорбтивного действия.
Пилокарпин применяют при остром приступе закрытоугольной глаукомы, вторичной глаукоме, первичной открытоугольной глаукоме.
Цевимелин представляет собой М-холиномиметик, который действует как агонист холинергических М1 и М3 рецепторов. Применяется для лечения симптомов сухости во рту (ксеростомия) при болезни Шегрена. М1-рецепторы расположены в секреторных железах (экзокринных железах, таких как слюнные и потовые железы), и их активация приводит к увеличению секреции секреторных желез. М3-рецепторы обнаружены на гладких мышцах, и их активация обычно приводит к сокращению гладких мышц и увеличению секреции слюнных желез. Как следствие, выделение слюны увеличивается и симптомы сухости во рту облегчаются.
Н-холиномиметики
Цитизин – алкалоид, возбуждающий Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, а также мозгового слоя надпочечников и каротидных клубочков. Используется нечасто для стимуляции дыхания при отравлении угарным газом и асфиксии новорожденных (в основном в тех случаях, когда невозможно провести искусственную вентиляцию легких). Цитизин входит в состав ЛС, применяемых для облегчения отвыкания от курения.
Варениклин – частичный агонист α4β2- и полный агонист α3β4-и α7-никотиновых рецепторов, используется как средство для отвыкания от курения. Степень активации Н-холинорецепторов варениклином ниже, чем при введении никотина, поэтому дофамин высвобождается на 40–60 % меньше, чем в ответ на никотин. Это обеспечивает курящему чувство комфорта без проявлений абстиненции при отсутствии никотина.
М, Н-холиномиметики
Карбахол является синтетическим производным холина, сходным с ацетилхолином, подобно которому возбуждает М- и Н-холинорецепторы. Карбахол не разрушается ацетилхолинэстеразой, поэтому действует более продолжительно. По активности в 100 превосходит ацетилхолин. Применяется как миотическое средство для снижения внутриглазного давления.
Антихолинэстеразные средства
Антихолинэстеразные средства ингибируют ацетилхолинэстеразу – фермент, гидролизующий ацетилхолин в синаптической щели и холинэстеразу плазмы крови (бутирилхолинэстеразу). Ингибирование ацетилхолинэстеразы в холинергических синапсах приводит к повышению концентрации ацетилхолина в синаптической щели, вследствие чего значительно усиливается и удлиняется действие ацетилхолина. Таким образом, все эффекты антихолинэстеразных средств вызваны эндогенным ацетилхолином.
Таблица 6. Классификация антихолинэстеразных средств
Антихолинэстеразные препараты вызывают эффекты, эквивалентные стимуляции холинергической системы, в частности, стимуляцию ответов мускариновых рецепторов в эффекторных органах.
Неостигмин является четвертичным аммониевым соединением, за счет карбамильной группы связывается с анионным участком ацетилхолинэстеразы. Начало его действия развивается через 1 мин., максимальный эффект наступает через 10 мин., продолжительность действия – 20–30 мин. Возможно применение неостигмина при миастении гравис (аутоиммунное заболевание, при котором образуются антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц, вследствие чего уменьшается их количество; проявляется мышечной слабостью и повышенной утомляемостью скелетных мышц) и при послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря, а также для восстановления нервно-мышечной передачи после применения миорелаксантов. Побочные эффекты неостигмина связаны со стимуляцией М-холинорецепторов: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, брадикардия, снижение АД, повышение тонуса бронхов. Для устранения этих симптомов можно использовать атропин. Четвертичные аммониевые основания, к которым относится неостигмин, полярны и не проникают через ГЭБ в ЦНС.
Физостигмин – натуральный алкалоид, получаемый из калабарской фасоли. Он не содержит четвертичной аммониевой группы и проникает через гематоэнцефалический барьер. Используется для устранения центральной антихолинергической токсичности, вызванной передозировкой антихолинергических препаратов (атропин).
Донепезил проникает через ГЭБ и за счет блокады ацетилхолинэстеразы стимулирует холинергическую передачу в коре головного мозга, что вызывает улучшение когнитивных функций и уменьшает симптомы болезни Альцгеймера, которые могут включать апатию, агрессию, спутанность сознания и психоз. Донепезил не является патогномоничным средством от деменции, но может помочь при таких симптомах, как забывчивость или спутанность сознания. Обычно донепезил начинает действовать через месяц, но у некоторых людей это может занять больше времени. Наиболее распространенными побочными эффектами донепезила являются диарея, головные боли и тошнота.
При отравлении инсектицидами и фосфорорганическими соединениями возникают симптомы дисфункции холинергической системы из-за ингибирования ацетилхолинэстеразы и, как следствие, активации М- и Н-холинергических рецепторов.
Симптомы активации мускариновых холинергических рецепторов: слюноотделение, слезотечение, мочеиспускание, дефекация, рвота, суженные (точечные) зрачки (миоз), бронхорея и свистящее дыхание, брадикардия.
Симптомы активации никотиновых холинергических рецепторов: тахикардия, слабость и фасцикуляции мышц, потливость, боли в животе.
Отравляющие вещества нервно-паралитического действия, используемые в химическом оружии, такие как табун, зарин, VX и зоман, являются антихолинэстеразами высокой активности. Они вызывают практически необратимую инактивацию ацетилхолинэстеразы путем алкилфосфорилирования. В качестве специфической терапии эффективны антидоты: атропин и препараты группы оксимов. Атропин вводят болюсно до тех пор, пока не будет достигнут полный антимускариновый эффект (т. е. покраснение сухой кожи, расширение зрачков, частота сердечных сокращений >80 уд./мин.). Оксимы (пралидоксим) действуют путем реактивации ацетилхолинэстеразы, конкурируя с антихолинэстеразными средствами за связывание с ее активными сайтами. Необходимо раннее введение оксимов. Их следует вводить до образования необратимых связей между антихолинэстеразным агентом и ацетилхолинэстеразой.
Вопрос
Правильно ли я понял, что антихолинэстеразные средства сами по себе не влияют на холинергические рецепторы?
Да, это верно. Без ацетилхолина антихолинэстеразные средства практически не проявляют холиномиметических свойств.