Антихолинергические препараты (холиноблокаторы) – это препараты, которые ингибируют активность медиатора ацетилхолина (АХ) в синапсах как центральной, так и периферической нервной системы. При этом эти препараты ингибируют действия парасимпатической нервной системы посредством селективной блокады связывания АХ с его рецепторами в нейронах. Функции, находящиеся под контролем парасимпатической нервной системы, включают непроизвольную активность гладких мышц, расположенных в желудочно-кишечном тракте, легких, мочевыводящих путях и других областях тела. Препараты с антихолинергической активностью используют для лечения респираторных заболеваний (астмы, ХОБЛ), болезни Паркинсона, сердечно-сосудистых заболеваний, императивного недержания мочи, психических расстройств, депрессии, аллергии и в офтальмологии.
Антихолинергические препараты являются конкурентными антагонистами АХ на уровне рецепторов холинергической системы.
В холинергической системе выделяют два типа рецепторов:
I – сопряженные с плазматической мембраной мускариновые рецепторы, связанные с G-белком;
II – никотиновые рецепторы с лиганд-управляемыми ионными каналами. Никотиновые рецепторы обнаружены в постганглионарных нейронах вегетативной нервной системы и на двигательной концевой пластинке нервно-мышечного синапса.
Мускариновые рецепторы присутствуют на клетках органов-мишеней парасимпатической нервной системы и потовых железах симпатической нервной системы. Препараты с антихолинергической активностью преимущественно воздействуют на мускариновые рецепторы.
Таблица 7. Классификация холиноблокаторов
М-холиноблокаторы блокируют М-холинорецепторы, локализованные на мембране клеток эффекторных органов, препятствуя их взаимодействию с ацетилхолином. Поскольку М-холинорецепторы располагаются в органах и тканях, получающих парасимпатическую иннервацию, М-холиноблокаторы, устраняя ее влияние, вызывают эффекты, противоположные эффектам возбуждения парасимпатической нервной системы.
М-холиноблокаторы вызывают:
• расширение зрачков (мидриаз);
• паралич аккомодации (глаз устанавливается на дальнюю точку видения);
• повышение ЧСС (тахикардию);
• повышение атриовентрикулярной проводимости;
• снижение тонуса гладких мышц бронхов;
• снижение тонуса и моторики ЖКТ и мочевого пузыря;
• уменьшение секреции бронхиальных и пищеварительных желез.
Атропин блокирует М1-, М2– и М3-подтипы холинорецепторов и устраняет влияние парасимпатической иннервации на периферические органы и ЦНС. Уменьшает секрецию слюнных, желудочных, бронхиальных, потовых желез. Снижает тонус гладких мышц внутренних органов (в том числе бронхов, органов пищеварительной системы, уретры, мочевого пузыря), уменьшает моторику ЖКТ. Центральным антихолинергическим действием объясняется способность атропина устранять тремор при болезни Паркинсона.
Показания для применения атропина:
• спазм гладкомышечных органов ЖКТ, язвенная болезнь желудка (в фазе обострения) и двенадцатиперстной кишки (в фазе обострения), острый панкреатит;
• гиперсаливация (паркинсонизм, отравление солями тяжелых металлов, при стоматологических вмешательствах);
• почечная колика, печеночная колика;
• бронхоспазм;
• ларингоспазм (профилактика);
• AV-блокада, брадикардия;
• премедикация перед хирургическими операциями;
• отравления М-холиномиметиками и антихолинэстеразными веществами (обратимого и необратимого действия).
Со стороны органов чувств: мидриаз, фотофобия, паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая тахикардия, усугубление ишемии миокарда из-за чрезмерной тахикардии, желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков.
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, запор, атопия кишечника.
Со стороны мочевыделительной системы: затруднение мочеиспускания, атония мочевого пузыря.
Скополамин (l-гиосцин) – алкалоид, содержащийся в тех же растениях, что и атропин, по химической структуре близок к атропину. Периферические эффекты скополамина сходны с эффектами атропина. В то же время центральные эффекты существенно различаются. Скополамин, в отличие от атропина, в терапевтических дозах оказывает выраженное угнетающее действие на ЦНС. Обычно это проявляется в виде общего успокоения, сонливости. Кроме того, скополамин вызывает выраженную амнезию (ухудшение памяти).
Существуют два типа Н-холинорецепторов, расположенных в ганглиях и нервно-мышечных синапсах. Оба типа рецепторов относятся к лиганд-зависимым ионным каналам, однако наличие структурных различий позволяет использовать специфические лиганды для каждого из этих рецепторов. В соответствии с расположением рецепторов выделяют ганглиоблокаторы и миорелаксанты (курареподобные средства).
Ганглиоблокаторы являются эффективными антигипертензивными средствами, однако практически не используются из-за значительного числа побочных эффектов.
Миорелаксанты (блокаторы нервно-мышечной передачи; курареподобные средства). Миорелаксанты обычно используют для блокады нервно-мышечной передачи во время хирургической операции и требуют интубации и искусственной вентиляции легких. Нервномышечные блокаторы действуют, препятствуя передаче нервных импульсов в нервно-мышечном соединении, синапсе между двигательным нейроном и мышечной клеткой. Они блокируют действие медиатора ацетилхолина, который вызывает сокращение мышц. По механизму действия делятся на деполяризующие и антидеполяризующие (недеполяризующие) миорелаксанты.
Недеполяризующие миорелаксанты действуют как конкурентные антагонисты ацетилхолиновых рецепторов на концевой пластинке двигательного синапса скелетных мышц. Они связываются с этими рецепторами, не активируя их, блокируя связывание ацетилхолина и, соответственно, предотвращая мышечное сокращение. К препаратам этого класса относятся средней продолжительности действия атракурий, рокуроний, векуроний и длительного действия панкуроний. Антагонистами недеполяризующих миорелаксантов являются антихолинэстеразные средства.
Деполяризующие миорелаксанты действуют как агонисты рецепторов ацетилхолина. Они связываются с рецепторами и вызывают начальную деполяризацию (подергивание мышц), после которой мышца не может реагировать на дополнительные нервные импульсы, что приводит к устойчивому мышечному параличу. Примером деполяризующего нервно-мышечного блокатора является миорелаксант короткого действия сукцинилхолин. Антихолинэстеразные средства усиливают действие сукцинилхолина.
Лекарственные средства, регулирующие функции симпатической нервной системы
Адреномиметики, симпатомиметики. Адреноблокаторы, симпатолитики
Симпатическая нервная система (СНС) является вторым, наряду с парасимпатической нервной системой (ПНС), отделом вегетативной нервной системы (ВНС). Обе системы в основном работают независимо от сознания, регулируя многие функции и части тела, часто вызывая противоположные эффекты. Если ПНС контролирует реакции «отдыхай и переваривай», то СНС управляет реакциями типа «борись или беги». Основным конечным эффектом СНС является подготовка организма к физической активности, стрессу.
СНС имеет такое же, как ПНС, двухнейронное строение. Центры симпатической иннервации располагаются в торако-люмбальном отделе спинного мозга и представлены телами симпатических нейронов. Аксоны этих нейронов выходят через боковые рога спинного мозга и заканчиваются на телах ганглионарных нейронов симпатического ствола, расположенного рядом со спинным мозгом (это преганглионарные волокна). Аксоны ганглионарных нейронов СНС, расположенные в симпатическом стволе, формируют длинные постганглионарные волокна, которые заканчиваются у эффекторных органов.
Спинномозговые нервы C2-C8 обеспечивают симпатическую иннервацию головы, шеи, верхних конечностей и грудной клетки. Спинномозговые нервы T1-L2 определяют симпатическую иннервацию туловища, а также участвуют в составе нервов, иннервирующих внутренние органы брюшной полости. Спинномозговые нервы L3-C0 осуществляют симпатическую иннервацию нижних конечностей.
Ганглии симпатической системы не отличаются от ганглиев ПНС, строение ганглионарных н-холинорецепторов в ПНС и СНС одинаковое. Поэтому ганглиоблокаторы угнетают передачу возбуждения как в СНС, так и в ПНС.
Главное отличие в нейрофизиологическом строении СНС от ПНС в том, что в СНС синапс между постганглионарным волокном и эффекторным органом является адренергическим, то есть медиатор в этом синапсе – норадреналин. Таким образом, функции СНС регулируются ЛС, влияющими на адренергическую передачу.
Эффекты при возбуждении СНС
• Расширение (увеличение) зрачков
• Увеличение секреции ренина
• Увеличение частоты сердечных сокращений, сократимости, проводимости, возбудимости проводящей системы сердца
• Расслабление мышц бронхов
• Повышение уровня глюкозы в крови
• Повышение свертываемости крови
• Замедление процессов пищеварения
• Снижение моторики и сокращение сфинктеров ЖКТ
• Сокращение желчного пузыря
В мочевом пузыре происходит расслабление мышцы детрузора и сокращение сфинктера уретры.
В соответствии с характером взаимодействия с адренергическими рецепторами и, как следствие, фармакологическими свойствами ЛС выделяют адреномиметики, возбуждающие адренорецепторы и адренблокаторы, угнетающие адренергическую передачу.
Таблица 8. Фармакологические реакции при возбуждении и блокаде адренорецепторов
Адреномиметики
Адренергические препараты представляют собой широкий класс лекарств, которые связываются с адренергическими рецепторами. К этим рецепторам относятся: альфа-1, альфа-2, бета-1, бета-2, бета-3. Адренергические препараты связываются с одним или несколькими подтипами этих рецепторов, вызывая соответствующие эффекты. Адренергические препараты классифицируются на основе типов рецепторов, с которыми они связываются.
Таблица 9. Классификация адреномиметиков
Фенилэфрин
Стимулирует постсинаптические альфа-адренорецепторы. Вызывает сужение артериол, повышение АД (с возможной рефлекторной брадикардией), повышение ОПСС. Уменьшает кровоток – почечный, кожный, органов брюшной полости и конечностей. Суживает легочные сосуды и повышает давление в легочной артерии. Как вазоконстриктор оказывает антиконгестивное действие: уменьшает отек и гиперемию слизистой оболочки носа. При местном применении в офтальмологии вызывает расширение зрачка, улучшает отток внутриглазной жидкости и сужает сосуды конъюнктивы. Так как фенилэфрин оказывает незначительное воздействие на цилиарную мышцу, мидриаз возникает без циклоплегии. Мидриаз сохраняется в течение 4–6 ч.
Эпинефрин (адреналин)
Оказывает выраженное влияние на сердечно-сосудистую систему. Увеличивает частоту и силу сердечных сокращений, ударный и минутный объем сердца. Улучшает атрио-венрикулярную проводимость, повышает автоматизм. Увеличивает потребность миокарда в кислороде. Вызывает сужение сосудов органов брюшной полости, кожи, слизистых оболочек, в меньшей степени – скелетных мышц. Повышает АД (главным образом систолическое), в высоких дозах повышает ОПСС. Прессорный эффект может вызвать кратковременное рефлекторное замедление ЧСС.
Эпинефрин расслабляет гладкие мышцы бронхов, понижает тонус и моторику ЖКТ, расширяет зрачки, способствует понижению внутриглазного давления. Вызывает гипергликемию и повышает содержание в плазме свободных жирных кислот.
Метилдопа
В ЦНС превращается в метилнорадреналин, агонист аль-фа-2 адренорецепторов. Стимуляция этих рецепторов в стволе головного мозга приводит к снижению симпатической регуляции. Является препаратом выбора для лечения гестационной гипертензии.
Клонидин
Применяется для лечения артериальной гипертензии, открытоугольной глаукомы (в некоторых странах для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).
Дексмедетомидин
Этот препарат показан для седативного действия в отделении интенсивной терапии и не вызывает угнетения дыхания.
Добутамин показан для лечения кардиогенного шока и сердечной недостаточности. Пациентам в состоянии шока требуется гемодинамическая поддержка. Для лечения используются вазопрессоры (например, норадреналин), кардиотоники (например, добутамин).
Бронхолитики (сальбутамол, салметерол) применяются для лечения обструктивных заболеваний легких, таких как бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).
Бета-2-адреномиметик гексопреналин используется как токолитик, лекарственное средство для предотвращения преждевременных родов.
Мирабегрон
Этот препарат показан для лечения гиперактивного мочевого пузыря, например, недержания и частоты мочеиспускания. Он также показан для лечения нейрогенной гиперактивности детрузора у детей (старше 3 лет).
Норадреналин показан для лечения шока и гипотонии.
Адреналин показан при аллергических реакциях немедленного типа, бронхитальной астме, асистолии, кровотечениях (как сосудосуживающее средство), артериальной гипотензии, полной атриовентрикулярной блокаде, для пролонгации действия местных анестетиков в стоматологии.
Дофамин
Показан для лечения гипотонии, брадикардии и остановки сердца за счет кардиотонического действия.
Адренергические антагонисты (адреноблокаторы) – соединения, угнетающие действие адреналина (эпинефрина), норадреналина (норэпинефрина) и других катехоламинов, контролирующих вегетативную регуляцию и некоторые функции ЦНС. Адреноблокаторы – высокоэффективные лекарственные средства, широко используемые при лечении заболеваний сердца. Их физиологические эффекты включают расширение кровеносных сосудов, что снижает кровяное давление и замедляет частоту сердечных сокращений.
Адреноблокаторы
Таблица 10. Классификация адреноблокаторов
Представляют собой ЛС, ингибирующие сокращение гладких мышц сосудов. Их основное применение – гипертония и симптоматическая доброкачественная гипертрофия предстательной железы. Однако в настоящее время альфа-1-адреноблокаторы рекомендуются только в качестве дополнительной терапии гипертонии. Поскольку неселективные альфа-1-адренергические антагонисты вызывают расслабление гладких мышц как в артериолах (альфа-1b-рецепторы), так и в шейке мочевого пузыря и предстательной железе (альфа-1а-рецепторы), они также эффективны при терапии симптомов обструкции мочевыводящих путей, обусловленной доброкачественной гипертрофией предстательной железы. Альфа-1-адренергические антагонисты, используемые в клинической практике при доброкачественной гипертрофии предстательной железы и симптомах задержки мочеиспускания, включают три неселективных препарата – теразозин, доксазозин и альфузозин, а также селективный альфа-1-адренергический антагонист тамсулозин. Селективные препараты способны снижать тонус шейки мочевого пузыря с меньшим риском гипотонии.
Альфа-2-адреноблокаторы в основном используются в исследованиях, но находят ограниченное клиническое применение.
Бета-адреноблокаторы делятся на β1, β2 и β3-блокаторы. β1 – адренблокаторы имеют широкое применение в клинической медицине.
Делятся на неселективные (β1; β2) и β2-селективные. Неселективные агенты связываются как с бета-1, так и с бета-2-рецепторами и вызывают антагонистические эффекты, влияя на оба типа рецепторов (пропранолол). Селективные блокаторы бета-1-рецепторов, такие как атенолол, бисопролол, метопролол, связываются только с бета-1-рецепторами; следовательно, они не влияют на β2-рецепторы бронхов, они кардиоселективны.
Симпатомиметик эфедрин напрямую связывается как с альфа-, так и с бета-рецепторами; однако его основной механизм действия определяется ингибированием обратного захвата норадреналина нейронами и выделения большего количества норадреналина из везикул-хранилищ. Это действие позволяет норэпинефрину дольше оставаться в синапсе, связывая постсинаптические альфа- и бета-рецепторы.
Указанный непрямой механизм действия эфедрина приводит к повышению артериального давления и увеличению частоты сердечных сокращений из-за способности норадреналина связываться с альфа- и бета-рецепторами.
Стимуляция альфа-1-адренергических рецепторов гладких мышц в сосудистой сети приводит к повышению системного сосудистого сопротивления и, следовательно, систолического и диастолического артериального давления. Стимуляция бета-1-рецепторов вызывает положительное хронотропное (тахикардия) и инотропное (повышение сократимости) действие сердца. Стимуляция бета-2-адренергических рецепторов в бронхах приводит к бронходилатации при введении эфедрина, хотя она не так выражена, как его сердечно-сосудистые эффекты.
Эфедрин может вызывать учащенное сердцебиение, головную боль, головокружение, тошноту, рвоту, беспокойство и тревогу у находящихся в сознании пациентов. Эфедрин также является аритмогенным, и врачи должны соблюдать осторожность при назначении его пациентам, предрасположенным к аритмиям, или при приеме других аритмогенных препаратов, особенно наперстянки.
Симпатолитик (адреноблокатор непрямого действия) резерпин нарушает хранение норадреналина в пресинаптических везикулах. Антигипертензивное действие резерпина является результатом его способности истощать запасы катехоламинов в окончаниях периферических симпатических нервов. Механизм действия резерпина заключается в ингибировании насоса АТФ/ Mg 2+, ответственного за перенос нейромедиаторов в везикулы-хранилища, расположенные в пресинаптическом окончании. Нейромедиаторы, которые не секвестрируются в пузырьках-хранилищах, легко метаболизируются моноаминоксидазой (МАО), вызывая снижение уровня катехоламинов.
Резерпин используется для лечения артериальной гипертензии и относится к классу лекарств, называемых алкалоидами раувольфии. В настоящее время используется лишь в составе комбинированных лекарственных средств.