Не спать ночью – значит каждую минуту сознавать себя ненормальным, а потому я с нетерпением жду утра и дня, когда я имею право не спать. Проходит много томительного времени, прежде чем на дворе закричит петух. Это мой первый благовеститель. Как только он прокричит, я уже знаю, что через час внизу проснется швейцар и, сердито кашляя, пойдет зачем-то вверх по лестнице. А потом за окнами начнет мало-помалу бледнеть воздух, раздадутся на улице голоса…
Бессонница – это расстройство сна, характеризующееся трудностями засыпания, недостаточной продолжительностью сна или слишком ранним пробуждением по утрам. Люди с бессонницей могут чувствовать усталость или сонливость в дневное время, что может ухудшить выполнение повседневных задач. Другие симптомы, которые могут возникнуть при бессоннице, включают головную боль, раздражительность, трудности с концентрацией внимания, нарушение координации и ухудшение памяти. На характер сна могут влиять многие факторы, такие как пожилой возраст, нежелательная среда для сна (например, чрезмерный шум, свет), нерегулярный сон (например, частые поездки в разные часовые пояса, рабочие смены) и употребление продуктов, содержащих кофеин и никотин (например, чай, кофе, курение сигарет). Кроме того, бессонницу могут вызывать стрессовые события, медицинские состояния (например, хроническая боль и хронический кашель), психические состояния (например, тревога, депрессия) и некоторые ЛС (псевдоэфедрин, теофиллин).
Снотворные ЛС относятся к классу препаратов, угнетающих функцию ЦНС, вызывая седативный эффект и сон. Этот класс ЛС включает бензодиазепины, небензодиазепиновые снотворные (Z-препараты), барбитураты, агонисты мелатонина, а также некоторые ЛС из других групп, обладающие выраженным седативным действием. Большинство седативно-снотворных средств действуют на ГАМК-ергическую передачу, усиливая угнетение возбудимости нейронов, кроме агонистов мелатонина, которые действуют на гипоталамические мелатониновые рецепторы. Макромолекулярный комплекс ГАМК-хлорный канал является одним из наиболее универсальных механизмов, реагирующих на лекарственные препараты в организме.
Классификация снотворных средств
• Бензодиазепины у короткого действия (t1\2 1–12 ч.) – триазолам, мидазолам;
• средней продолжительности действия (t1\2 12–40 ч.) – темазепам, оксазепам;
• длительного действия (t1\2 >40 ч.) – диазепам, клоназепам.
• Небензодиазепиновые агонисты бензодиазепиновых рецепторов (Z-препараты) – золпидем, залеплон, эсзопиклон.
• Барбитураты – фенобарбитал.
• Блокаторы Н1-рецепторов – доксиламин.
• Агонисты мелатониновых рецепторов – рамелтеон.
• Антагонисты орексиновых рецепторов – суворексант.
Бензодиазепины
Бензодиазепины являются наиболее часто используемыми снотворными средствами. Они оказывают седативный/снотворный эффект, повышая эффективность ГАМК-ергической передачи за счет аллостерического воздействия на рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), основного тормозного нейромедиатора в ЦНС. Основная изоформа ГАМК-рецептора, встречающаяся во многих областях мозга, включает пять субъединиц и состоит из двух α1-субъединиц, двух β2-субъединиц и одной γ2-субъединицы. В этой изоформе два сайта связывания ГАМК расположены между соседними субъединицами α1 и β2, а карман связывания бензодиазепинов (BZ-участок ГАМК-рецептора) – между субъединицей α1 и субъединицей γ2. Субъединицы формируют центральный ионный хлорный канал. При связывании ГАМК с рецепторами этот ионный канал открывается, что приводит к возникновению направленного внутрь клетки тока отрицательно заряженных ионов хлора. Это приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и торможению нейронов. ГАМК-А рецептор связан с аллостерическим рецепторным участком, с которым имеют сродство бензодиазепины, так называемый бензодиазепиновый сайт. Его стимуляция бензодиазепинами вызывает конформационные изменения ГАМК-рецептора, способствуя повышению его чувствительности к ГАМК, соответственно с усилением влияния ГАМК на ионные хлоридные каналы. При этом увеличивается частота открывания хлоридных каналов, в клетку поступает больше ионов хлора, возникает гиперполяризация мембраны с торможением нейрональной активности. Связывание бензодиазепинов и препаратов, таких как золпидем, происходит в одном месте между α- и γ-субъединицами, облегчая процесс открытия хлоридного канала. Антагонист бензодиазепинов флумазенил так же связывается с ним.
Рис. 15. Пять белковых субъединиц формируют хлоридный канал. ГАМК вызывает открывание этого канала для входа отрицательно заряженных ионов хлора и последующую гиперполярпизацию мембраны
Таким образом, бензодиазепины являются позитивными аллостерическими модуляторами ГАМК-А рецепторов. Бензодиазепины не заменяют ГАМК, а усиливают действие ГАМК аллостерически, не активируя непосредственно ГАМК-рецепторы. Усиление проводимости ионов хлора, вызванное взаимодействием бензодиазепинов с ГАМК, проявляется в виде увеличения частоты открытия каналов.
Свойства бензодиазепинов:
• седативное/снотворное действие;
• анксиолитическое действие;
• мышечное расслабляющее;
• противосудорожное;
• амнестическое.
Показания к назначению бензодиазепинов:
• бессонница;
• тревожные расстройства;
• эпилепсия;
• при спастических состояниях;
• в анестезиологической практике.
Побочные эффекты бензодиазепинов:
• антероградная амнезия;
• спутанность сознания;
• остаточное седативное действие (например, сонливость);
• снижение координациим;
• повышенный риск травм (особенно при использовании бензодиазепинов у пожилых людей);
• феномен отдачи;
• риск передозировки;
• толерантность;
• зависимость (ЛС короткого действия связаны с более высоким риском зависимости).
Общее влияние бензодиазепинов на сон:
• уменьшается латентный период наступления сна (время засыпания);
• увеличивается продолжительность второй стадии медленноволнового сна;
• уменьшается продолжительность фазы быстрого движения глаз;
• уменьшается продолжительность четвертой стадии медленноволнового сна.
Бензодиазепины короткого действия (триазолам, мидазепам) используются в качестве снотворных при нарушении засыпания, поскольку у них меньше вероятность вызвать последействие на следующий день. Бензодиазепины средней продолжительности и длительного действия (темазепам, оксазепам) показаны пациентам, недовольным качеством сна (например, раннее пробуждение), и когда необходим анксиолитический эффект в течение дня. В связи с развитием толерантности, зависимости и абстинентного синдрома бензодиазепины рекомендуется принимать в течение как можно более короткого срока, который не должен превышать 4 недели.
Небензодиазепиновые агонисты BZ-сайта
Золпидем взаимодействует с теми же рецепторами, что и бензодиазепины. Обладает такими же седативными свойствами, как и бензодиазепины, но по сравнению с ним обладает очень слабыми анксиолитическими и миорелаксирующими свойствами. Золпидем имеет быстрое начало и короткую продолжительность действия, но мало доказательств того, что он имеет преимущество перед бензодиазепинами короткого действия в отношении последействия, способности вызывать привыкание, симптомы отмены или зависимость. Точно так же важно, чтобы лечение не превышало 4 недель.
Залеплон – производное пиразолопиримидина, взаимодействует с местами связывания бензодиазепинов ГАМК-А рецепторов. Используется для лечения транзиторной бессонницы в течение 7–10 дней.
Эсзопиклон имеет структуру, отличную от бензодиазепинов, но является агонистом бензодиазепиновых рецепторов. Обладает гипнотическими, анксиолитическими и амнестическими свойствами благодаря высокому сродству с бензодиазепиновыми рецепторами в головном мозге. Он имеет короткое действие и реже вызывает последействие, чем бензодиазепины короткого действия. Лечение эсзопиклоном не рекомендуется продолжать более 4 недель.
При передозировке бензодиазепины способны вызвать тяжелое угнетение ЦНС. Антагонистом бензодиазепинов и Z-препаратов является флумазенил, который конкурентно блокирует BZ-рецепторы и устраняет седативное действие (например, при выведении из наркоза), а также восстанавливает дыхание и сознание при передозировке бензодиазепинов.
Барбитураты и ЛП других фармакологических групп
Барбитураты также облегчают действие ГАМК в различных участках ЦНС, но, в отличие от бензодиазепинов, они увеличивают длительность открытия хлоридных каналов, вызванного ГАМК. В высоких концентрациях барбитураты могут также оказывать ГАМК-миметическое действие, непосредственно активируя хлоридные каналы.
Фенобарбитал – длительно действующий барбитурат, оказывающий снотворное, седативное и противоэпилептическое действие. В основном фенобарбитал применяют при эпилепсии. В качестве снотворного средства имеет ограниченное применение.
Некоторые седативные антигистаминные препараты, такие как доксиламин, возможно использовать как снотворное. Они могут вызвать сонливость на следующий день, и пациентам не следует управлять транспортными средствами или работать с механизмами после приема этих лекарств. Седативное действие антигистаминных препаратов может уменьшиться через несколько дней продолжения лечения.
Агонист МТ1 рецепторов рамелтеон используется для помощи пациентам с бессонницей при затруднении засыпания, в частности, при смене часовых поясов. Рамелтеон относится к классу препаратов, называемых агонистами рецепторов мелатонина (МТ1- и МТ2-рецепторы). Он действует аналогично мелатонину, который необходим для нормального сна. Часто используется при бессоннице во время трансмеридианальных путешествий.
Антагонист орексиновых рецепторов OX1R и OX2R суворексант оказывает свое фармакологическое действие путем ингибирования связывания нейропептидов орексин А и В, которые продуцируются нейронами латерального гипоталамуса. Эти нейроны контролируют центры мозга, способствующие бодрствованию, особенно во время двигательной активности, и прекращают активирующее действие во время сна. Ингибируя стимуляцию этой системы, суворексант вызывает снижение поддержки бодрствования, но не оказывает прямого стимулирующего сон эффекта.
Таблица 14. Виды снотворных и их побочные эффекты