Крымский хан Девлет-Гирей, решившись отомстить русским, предпринял зимний поход на Русь тремя отрядами: на Рязань, Тулу и Каширу. Но предводитель главного отряда Магмет-Гирей, дойдя до реки Мечи, узнав, что Иоанн в Москве, князь Вишневецкий в Белёве, а боярин Иван Шереметев в Рязани, испугался и повернул обратно. Так как это было зимой, поход татар закончился плачевно: погибло от переохлаждения много людей и лошадей.
Весною 1559 года Алексей Адашев, достигнув на лодках устья Днепра, захватил там два турецких корабля, высадился в Крыму, разорил несколько улусов, освободил московских, а заодно и литовских пленников.
Крымский хан прислал царю Грозному жалобу на нападения русских на крымские улусы, в которой предлагал решать вопросы мирным путём Уверенный в своих силах, царь, по совету своих фаворитов, отвечал, что, когда хан будет заниматься добрыми делами, тогда и не будет никакого нападения на Крым, и пригрозил, что русские уже знают путь в Крым и по суше, и по морю.
В конце 1558 года Иоанн Грозный начал войну с Ливонией, не слушая советов членов Избранной рады, из которых больше всех уговаривал его Сильвестр, говоря, что война эта унесет много жизней и средств и не даст желаемого результата, потому что Ливонию непременно поддержат: Швеция, с конторой уже были в 1554 году военные неприятности из-за пограничных неурядиц; Польша, Дания и немецкие рыцарские ордена, всегда готовые предоставить военную силу против Московского государства. Избранная рада предлагала закончить дела в Крыму, потому что, присоединив к России Казанское и Астраханское ханства, нужно вести последовательную политику и завоевать Крым, последний оплот татаро-монгольского наследия, а также потому, что крымские ханы постоянно делают набеги на южные районы страны и наносят большой урон населению, всё разоряя и сжигая на своём пути и целыми селениями угоняя жителей в плен, а потом требуя выкуп за них или продавая их в рабство.
Но Иоанн был уже настроен против Сильвестра и Адашева, а значит, и против всей Избранной рады. Он им больше не доверял Под влиянием царицы Анастасии, её братьев Захарьиных-Юрьевых и бояр, не входивших в кружок Адашева, Иоанн, как потом он представил это в первом послании Курбскому, считал, что Сильвестр и Адашев лишили его царской власти, всё делают сами, отвергают его хорошие предложения, что у них хитрые планы — захватить власть в государстве.
Возникло это негативное отношение у Иоанна к членам Избранной рады, а особенно к её лидерам, значительно раньше, еще в 1553 году, когда царь тяжело заболел и, боясь смерти, написал духовную грамоту. Он объявил наследником царства своего сына Димитрия, младенца, который родился в 1552 году и которому не исполнилось еще и года. Было ясно, что в этом случае правительницей при малолетнем царевиче на многие годы станет царица Анастасия, а это значит, что фактически править страной будут бояре Захарьины-Юрьевы, братья Анастасии во главе со старшим Данилой. Помня боярское правление в годы младенчества самого Иоанна IV, бояре поддержали кандидатуру двоюродного брата царя — князя Владимира Андреевича Старицкого, которую предложил сам князь.
Грозного потрясло, что среди взявших сторону князя Владимира Андреевича были Сильвестр, отец Алексея Адашева — Фёдор Адашев и некоторые другие члены Избранной рады. Алексей Адашев хоть и присягнул царевичу, но молча, не заступившись за Анастасию и наследника; а князь Дмитрий Курлятев, наиболее близкий Сильвестру и Алексею Адашеву человек, вообще не явился на присягу царевичу.
В случае смерти Иоанна Грозного ситуация оказывалась подобной той, которая сложилась, когда умер Василий III. Поэтому окольничий Фёдор Адашев высказался без обиняков: «Тебе, государю, и сыну твоему, царевичу князю Димитрию, крест целуем, а Захарьиным, Даниле с братьею, нам не служить; сын твой еще в пеленках, а владеть нами будут Захарьины, Данила с братьею; а мы уж от бояр в твое малолетство беды видали многие».
И Иоанн, и Анастасия хорошо знали, какая участь ожидает их семейство, если власть окажется в руках Владимира Андреевича Старицкого, который сможет относиться к царевичу Димитрию только как к самому опасному своему сопернику, и в таком случае, как водится, царевича и его мать ждёт неминуемая гибель. А его фавориты, которым он доверял как людям высоконравственным, как близким друзьям, не только не поддержали сторону своего царя и покровителя, но предлагали решение, которое вело к гибели его жены и сына! Иоанн расценивал это как предательство со стороны его фаворитов, так же отнеслась к этому и Анастасия, которая после этого инцидента стала настраивать мужа против Избранной рады, особенно против Сильвестра и Адашева.
Произошло чудо: Иоанн выздоровел и от всей души благодарил Бога. Дав обет во время болезни, что в случае выздоровления он поедет на богомолье в Кирилло-Белозерский монастырь, теперь он должен был, посетив по дороге и другие монастыри, делая богатые вклады, благодарить Бога за выздоровление. Радуясь выздоровлению, он, конечно, пока не думал о мести своим фаворитам, и они оставались рядом с ним.
В начале весны 1553 года Иоанн Грозный предпринял поездку в Кирилло-Белозерский монастырь вместе с женой и сыном.
Об обстоятельствах этой поездки рассказал в послании царю Андрей Курбский, свидетель этого события. По дороге на Белоозеро семейство посетило Троицкий монастырь, где в то время содержался в монахах известный богослов и художник Максим Грек. Максим стал уговаривать Иоанна не ездить в такой далёкий путь, да еще с новорожденным ребёнком, но Иоанн считал, что, давши обет, он не может отказаться от этой поездки. Тогда Максим через ближайших к Грозному людей, отправившихся с ним в путь: духовника Андрея, Алексея Адашева, князя Ивана Мстиславского и князя Андрея Курбского, — велел передать Иоанну. «Если не послушаешься меня, по Боге тебе советующего, забудешь кровь мучеников, избитых погаными за христианство, презришь слезы сирот и вдовиц и поедешь с упрямством, то знай, что сын твой умрет на дороге».
CJvL Соловьев в «Истории России с древнейших времен» пишет: «Как бы то ни было, Иоанн не послушался: из Троицкого монастыря поехал в Дмитров, а оттуда — в Пешношский монастырь, где нашел другого заточенника — Вассиана Топоркова, монаха Иоасафова Волоколамского монастыря. Иоанн, помня, что Топорков был любим отцом его, зашел к нему в келью и спросил: „Как я должен царствовать, чтоб вельмож своих держать в послушании?“ Вассиан прошептал ему на ухо такой ответ: „Если хочешь быть самодержцем, не держи при себе ни одного советника, который был бы умнее тебя, потому что ты лучше всех; если так будешь поступать, то будешь тверд на царстве и все будешь иметь в руках своих. Если же будешь иметь при себе людей умнее себя, то по необходимости будешь послушен им“. Царь поцеловал его руку и сказал: „Если бы и отец мой был жив, то и он такого полезного совета не подал бы мне!“»
Этот совет Топоркова в полной мере соответствовал, во-первых, мнению Грозного, что он, царь и самодержец, умнее всех и лучше знает, что нужно делать в государстве, а во-вторых, позволял выпустить наружу то тяжёлое чувство против Сильвестра и Адашевского кружка, которое затаилось на дне души его, что открывало путь к разрыву с ними и к началу мести им.
Как и было предсказано Максимом Греком, младенец, царевич Димитрий, не перенёс дороги и умер.
В марте 1554 года у Анастасии родился сын Иван, и боль о погибшем ребёнке отошла прочь, а жажда мести осталась.
31 мая 1557 года Анастасия родила сына Фёдора. Роды были тяжёлые. Будучи на сносях, царица поехала с мужем на богомолье, и в деревне, под Переславль-Залесским, у неё начались роды в условиях, далёких от санитарных. Фёдор родился больным и слабым, а Анастасия после родов никак не могла оправиться и два года постоянно болела, что не могло нравиться сладострастному царю Иоанну Васильевичу. 7 августа 1560 года Анастасия скончалась. Через три столетия советские учёные обнаружили в её костях высокое содержание солей ртути. По-видимому, она была еще и отравлена. Нам неизвестно, кто отравил царицу Анастасию, но самым заинтересованным в её смерти лицом был сам Иоанн Грозный. Иоанн постоянно повторял, что он любил Анастасию, что страдает без неё, но его слова расходились с делом: после её смерти, всего лишь через восемь дней (!) после похорон, не успев справить сороковины, он уже начал разгульную, развратную жизнь, тешась с женщинами, и заявил, что намерен жениться вторично, на сестре короля Сигизмунда. А через год ровно, в связи с несостоявшимся браком с польской королевной, в августе 1561 года, женился на черкесской княжне Марии (Кученей), которую ему подобрали новые его советники-фавориты, видевшие в ней прежде всего восточную красоту и страстность. Это была дикая, очень злая женщина, любившая казни и всякое кровопролитие, под стать Иоанну, в то время проводившему время в оргиях и казнях.
Члены Избранной рады, разумеется, не могли быть его соратниками и сподвижниками в непотребных делах, к тому же Иоанн помнил совет Топоркова, что царь должен быть умнее всех, а они были «умнее царя», потому и настал час расправы с ними.
И Грозный начал месть и расправу с Адашевским кружком Первым это почувствовал Сильвестр — и сам отошёл от двора, уйдя в Кирилло-Белозерский монастырь. Но Грозного такой поворот дела не устраивал: он жаждал крови.
Грозный обвинил в смерти Анастасии членов Избранной рады, особенно Сильвестра и Алексея Адашева. Основанием для этого подозрения он считал неприязненные отношения Сильвестра и членов Избранной рады с царицей Анастасией, которая помнила, как они отвергли её правление за малолетнего сына, и которой потому не нравилось слишком большое, по её мнению, влияние на её мужа, особенно со стороны Сильвестра, постоянно пугавшего царя Божьей карой, да и Адашева со товарищи. В ответе Курбскому Грозный написал: «Как не вспомнить немилостивый обратный путь из Можайска с больной царицей Анастасией? Из-за одного неподобающего слова! Молитв, путешествий к святым пустыням, приношений и обетов о душевном спасении и телесном выздоровлении и о благополучии нас самих, нашей царицы и детей — всего этого нас коварно лишили, о врачебном же искусстве против болезни и помянуть нельзя было. Пребывая в такой жестокой скорби и не будучи в состоянии снести эту тягость, превышающую силы человеческие, мы, расследовав измены собаки Алексея Адашева и всех его советников, наказали их за все это, но милостиво: смертной казнью не казнили, а разослали по разным местам».