Применение апиксабана ассоциировано с достоверно меньшим числом массивных и внутричерепных кровотечений (см. рис. 33) [34].
Рисунок 33.Частота (%) развития кровотечений на фоне приема апиксабана или варфарина в исследовании ARISTOTLE
Однако следует отметить, что в исследование были включены пациенты, имевшие средний и высокий риск тромботических осложнений в равной пропорции (см. табл. 13).
Таблица 13
Распределение пациентов, включенных в исследование ARISTOTLE, по наличию факторов риска тромботических осложнений
Что касается особенностей фармакокинетики препарата, то минимальный процент выведения почками (25 %) делает апиксабан более предпочтительным при наличии поражения почек. Хотя известно, что наличие почечной недостаточности не меняет риска развития тромботических событий, однако на фоне антикоагулянтной терапии может приводить к увеличению риска кровотечения [65].
Особо следует уделить внимание исследованию AVERROES. В данное исследование включались пациенты, которым показан прием пероральных антикоагулянтов, однако по тем или иным причинам прием антагонистов витамина К невозможен, либо пациенты, которые сами отказываются принимать варфарин. Включенным в исследование пациентам назначался либо апиксабан, либо ацетилсалициловая кислота.
Исследование продемонстрировало значительно превосходящие показатели эффективности апиксабана над ацетилсалициловой кислотой. Причем преимущество апиксабана было настолько очевидным, что специальный комитет по надзору за исследованиями рекомендовал завершить исследование досрочно.
На фоне приема апиксабана зарегистрировано вдвое меньшее число инсультов и системных эмболий в сравнении с ацетилсалициловой кислотой при сопоставимом числе кровотечений [59]. То есть применяя аспирин и другие препараты ацетилсалициловой кислоты для профилактики инсульта и системных эмболий у пациентов с ФП, мы рискуем вызвать кровотечение с теми же шансами, что и применяя антикоагулянты, однако при этом не предотвращаем развитие тромботических событий.
Будущее не за горами
Появление НОАК породило новую эру антитромботической терапии. Однако наука продолжает развиваться. И уже сейчас имеются некоторые данные о других пероральных антикоагулянтах, которые только исследуются. И, конечно, с учетом особенностей механизма действия на каскад коагуляции, все внимание разработчиков лекарственных препаратов приковано к группе прямых ингибиторов Ха-фактора. Помимо уже известных нам двух препаратов (ривороксабан и апиксабан), синтезированы еще четыре препарата (эдоксабан, бетриксабан, дарексабан, отамиксабан).
Эдоксабан – препарат, разработанный японской фармацевтической компанией Daiichi Sankyo. В настоящее время данный препарат зарегистрирован для применения по трем основным показаниям в Японии (профилактика тромботических осложнений при ортопедических вмешательствах, профилактика тромботических осложнений у пациентов с неклапанной ФП, профилактика и лечение ВТЭ). Продолжаются исследования III фазы препарата в США.
Эдоксабан уже имеет убедительную доказательную базу – 2 крупных исследования ENGAGE AF-TIMI 48 и Hokusai-VTE, в которых приняли участие 21 105 и 8292 пациента соответственно. Эдоксабан применяется один раз в день и соответствует варфарину в предотвращении инсульта и системной эмболии, при этом реже вызывает кровотечения и снижает общую кардиоваскулярную смертность [66].
Кроме того, продолжаются исследования III фазы для препарата бетриксабан. Препарат компании Astellas Pharma дарексабан в сентябре 2011 года был снят с производства и прекращены все исследования, поскольку по результатам исследования II фазы RUBI-1 было зарегистрировано четырехкратное увеличение риска кровотечения на фоне приема препарата при остром коронарном синдроме [67]. Отамиксабан, разработанный компанией Sаnofi, также в 2013 году снят с производства в связи с неудовлетворительными результатами исследований III фазы.
Правила перехода от одного антитромботического препарата к другому
С учетом появления нескольких антитромботических препаратов с различными механизмами действия разработаны специальные схемы перехода от одного препарата к другому для достижения и поддержания оптимальных параметров антикоагуляции.
1. Переход от антагонистов витамина К (варфарин) к новым пероральным антикоагулянтам (НОАК).
Прежде чем назначить НОАК, следует оценить МНО. Если МНО менее 2,0, то можно сразу назначать стандартную дозировку НОАК. Если МНО от 2,0 до 2,5, то можно либо сразу назначить, либо на следующий день. Если МНО более 2,5, то следует дождаться снижения МНО. Следует помнить, что период полураспада варфарина составляет от 36 до 42 часов, и соответственно контролировать МНО повторно следует не ранее чем через этот промежуток времени.
2. Переход от парентеральных антикоагулянтов к пероральным.
Пероральные антикоагулянты можно назначать сразу после отмены нефракционированного гепарина. При использовании низкомолекулярных гепаринов (НМГ) первая доза перорального препарата должна быть дана тогда, когда планировалась следующая инъекция НМГ.
3. Переход от НОАК к антагонистам витамина К (варфарин).
Антагонисты витамина К имеют очень продолжительный период начала действия (может потребоваться от 5 до 10 дней, пока МНО достигнет терапевтического значения). Именно поэтому для поддержания оптимальных показателей антикоагуляции на период перехода от одного препарата к другому следует применять обе группы вместе. Также необходимо помнить, что некоторые НОАК (ривароксабан, апиксабан) также могут изменять МНО, поэтому мониторинг следует проводить каждые 24 часа, пока МНО не достигнет терапевтического диапазона (2,0–3,0).
4. Переход от НОАК к парентеральным антикоагулянтам.
Первая доза парентерального антикоагулянта вводится тогда, когда должен быть прием следующей дозы НОАК.
5. Переход от одного НОАК к другому.
Первая доза альтернативного НОАК должна быть применена тогда, когда по плану следующая доза предыдущего НОАК. Однако если у пациента имеется снижение функции почек, то следует несколько увеличить временной интервал приема нового препарата и, если возможно, оценить его концентрацию в плазме.
6. Переход от антиагреганта (ацетилсалициловая кислота, клопидогрель) к пероральному антикоагулянту.
Использовать пероральный антикоагулянт (варфарин или НОАК) можно непосредственно после отмены ацетилсалициловой кислоты или клопидогреля.
Кровотечения на фоне приема оральных антикоагулянтов
Основная проблема антитромботической терапии – это увеличение риска кровотечения. К сожалению, в основном пероральные антикоагулянты не имеют антидотов, хотя антидот к ривароксабану проходит клинические исследования и, возможно, скоро будет доступен для широкого применения. С учетом ориентированности данной книги на амбулаторную службу следует помнить, что появление признаков кровотечения любой локализации требует от врача поликлиники двух немедленных действий: 1 – отменить прием антикоагулянта; 2 – госпитализировать пациента в стационар. При оказании помощи в стационаре уже требуются дополнительные действия в виде оценки тяжести кровотечения и использования соответствующих пособий (см. рис. 34; по W. Frank Peacock et al, 2012).
Рисунок 34.Алгоритм ведения пациентов с кровотечением на фоне приема НОАК
Индивидуализация антитромботической терапии при фибрилляции предсердий
До появления НОАК был практически только варфарин в арсенале врача в спектре пероральных антикоагулянтных препаратов. Сейчас же есть три альтернативных и во многих аспектах превосходящих варфарин препарата. Как выбрать среди них? Как определить, какой препарат из четырех предпочтительнее в тех или иных клинических ситуациях? Препараты НОАК относительно новые, и поэтому судить о занимаемых ими клинических нишах пока немного трудно. Но в целом имеются уже достаточно обширная доказательная база и данные субанализов в подгруппах, позволяющие развести препараты по клиническим нишам их применения. К сожалению, пока нет отдаленных результатов использования НОАК в течение многих лет. Но и эти данные также скоро станут доступными. Попробуем систематизировать информацию о всех пероральных антикоагулянтах, чтобы можно было просто в них разобраться и решить, какой препарат в той или иной ситуации оптимален.
Таблица 14
Показатели фармакокинетики и фармакодинамики оральных антикоагулянтов
Первый пункт систематизации – это показатели фармакокинетики и фармакодинамики (см. табл. 14) [68].
Какие можно сделать выводы из данной таблицы?
1. Вариабельность отмены препаратов при необходимости хирургического пособия.
2. Опасность передозировки препарата с большим периодом полураспада.
3. Преимущество назначения апиксабана при почечной недостаточности и назначение дабигатрана с большой осторожностью.
4. Минимальные метаболические взаимодействия через систему цитохрома Р-450 у апиксабана и дабигатрана.
В случае наличия высокого риска ишемических событий у пациентов с ФП, который можно легко определить по шкале GRACE (см. табл. 15), следует из НОАК выбрать ривароксабан, который, как показал метаанализ, еще и достоверно снижает риск коронарных осложнений на 22 %, в отличие от дабигатрана, который этот риск увеличивает на 30 % [69].
Таблица 15
Шкала оценки ишемических исходов
Интерпретировать шкалу GRACE можно, подсчитав вручную баллы (см. табл. 16) либо воспользовавшись специальным калькулятором в Интернете.
Таблица 16
Интерпретация шкалы GRACE
Кроме того, ривароксабан можно считать препаратом выбора для пожилых пациентов, поскольку 44 % пациентов, включенных в исследование ROCKET AF, были старше 75 лет. А также данный препарат следует рассматривать первым в выборе антитромботического средства для вторичной профилактики инсульта. Такой вывод можно сделать, опираясь опять же на данные ROCKET AF, продемонстрировавшего хорошую эффективность ривароксабана у пациентов после перенесенного инсульта или ТИА, которые составили более половины всех включенных в исследование больных [70]. При наличии же очень высокого риска инсульта и системных эмболий и низкого риска кровотечений и ишемических исходов, то, вероятно, следует предпочесть дабигатран в высокой дозе 150 мг ´ 2 раза в день, поскольку он достоверно эффективнее в профилактике инсульта, но увеличивает риск кровотечений и коронарных событий.