. В 1990-х годах эта идея вновь привлекла внимание в связи с модной квантово-физической моделью Луки Турина, основанной на неупругом туннелировании электронов, которая, впрочем, вскоре была опровергнута[75].
В других гипотезах физика сочеталась с химическими моделями. Одни утверждали, что некие гипотетические рецепторы могут терять энергию из-за характеристик поглощения инфракрасного излучения веществами[76]. Другие полагали, что дипольные молекулы нейтрализуются в результате контакта с мембраной[77]. Наконец, была модель, в которой утверждалось, что частота колебаний связана с диаметром пигментных зерен в обонятельной мембране[78].
Химические теории обоняния концентрировались вокруг взаимодействия молекул запаха с эпителием. Объяснения колебались от адсорбции (прикрепления молекул к поверхности мембраны) до абсорбции (прохождения молекул через поверхность мембраны или растворения в покрывающей ее жидкости)[79]. Менее популярная гипотеза основывалась на снижении поверхностного натяжения[80]. Другие идеи касались водной или липидной фазы внутри мембраны или самих клеток[81]. В рамках проверки иммунологической теории обоняния для подтверждения существования антител к запахам в ткани путем инъекций вводили инсулин[82]. Кто-то искал аналогии между обонятельными стимулами и наркотиками[83]. К 1950-м годам некоторые ученые предположили, что обонятельные реакции катализируются цепью ферментов[84].
В середине XX века количество теорий обоняния примерно соответствовало количеству ученых, занимавшихся его исследованием. Разрозненные идеи объединяла вера в существование некоего структурного принципа, объясняющего, почему каждая молекула имеет специфический запах. Но суть этого принципа оставалась тайной.
Середина XX века и далее
В середине XX века возник направленный интерес к изучению обоняния. Поначалу продвижение в этой области по-прежнему зависело от отдельных людей, занимавшихся тем или другим вопросом. В числе таких пионеров был химик и специалист по ароматам Джон Эймур, работавший в одной из четырех лабораторий Департамента сельского хозяйства в Беркли. Химик Терри Экри из Корнеллского университета вспоминал о том, как ему повезло встретиться с Эймуром в студенческие годы. «Эта лаборатория в основном занималась улучшением качества еды для гражданского населения и военных в различных экстремальных ситуациях, включая войны, наводнения и подобные события. Они много времени потратили на работу по консервированию продуктов. Джона Эймура интересовало, что происходит со вкусом продуктов, когда их замораживают, высушивают и хранят в различных условиях».
Но интересы Эймура выходили за пределы химии пищевых продуктов. Он хотел понять запахи. В 1960-х годах он вернулся к идее «первичных запахов» в свете новых открытий в структурной химии[85]. Биология системы по-прежнему оставалась черным ящиком. Эймур соединил два набора данных из химии и психофизики и предположил, что существует от пяти до восьми первичных запахов. Чтобы обойти нехватку биологических данных, он придумал интересную стратегию: изучать тех, кто потерял нюх. Он проверял людей со специфическими типами аносмии[86], которые сохранили нормальное обоняние за исключением способности воспринимать один или несколько конкретных запахов. Например, некоторые не чувствуют запах мускуса. В то время это было передовое исследование. Нейробиолог Лесли Воссхолл из Университета Рокфеллера рассказывала: «Эймур был гигантом в этой области, осмелившимся решить проблему перехода от молекулы к восприятию. Его идеи опередили время. Возможно, его размышления о специфических типах аносмии сообщили нам нечто о механизмах попадания молекул в мозг».
Через изучение аносмии Эймур надеялся найти соответствие между категориями запаха и структурными классами химических соединений методом «от противного». Далее он рассуждал о возможном существовании рецепторных участков, комплементарных первичным запахам – по аналогии с моделью «ключ – замок» для связывания лиганда, которая приобрела популярность у его современников. Модель предполагала, что лиганды[87] связываются с рецепторами, имеющими комплементарную форму. Механизм «ключ – замок» был впервые предложен Эмилем Фишером в 1894 году (Нобелевская премия 1902 года); Лайнус Полинг предположил, что это может также относиться к биохимическим взаимодействиям в обонятельных реакциях[88]. Вслед за Полингом в 1949 году шотландский химик Роберт Монкриф работал над похожей структурной гипотезой, оценивая пространственные (геометрические) свойства одорантов (пахучих молекул) и развивая идею о центральной роли молекулярной структуры в биохимических исследованиях[89].Так началось создание первой теории запаха.
Химики без устали работали над выявлением общих правил и деталей в связях между структурой молекул и запахом, одновременно открывая классы запахов, указывающих на потенциальные типы рецепторов. Еще одним пионером в моделировании связи между структурой молекул и их запахом стал немец Гюнтер Охлофф. Химик Кристиан Марго из компании Firmenich вспоминает о работе с Охлоффом: «Он строил теории[90]. Он был очень увлеченным, требовательным и всегда воодушевляющим. Он был приверженцем независимых и высококачественных исследований». Охлофф первым обнаружил нечто, напоминавшее ту самую связующую закономерность для структуры молекулы и ее запаха: так называемое трехосевое правило для амбры[91]. Это правило было сформулировано в статье, вышедшей в 1971 году; оно гласило, что запах амбры определяется присутствием двуядерного соединения декалина, причем специфические группы атомов в трех обозначенных позициях должны располагаться вдоль осей. После первого успеха правило претерпело несколько модификаций. Правилу Охлоффа противоречили некоторые очевидные исключения (например, караналь, молекула которого не подчинялась приведенному выше описанию химической топологии). Такая же судьба позднее постигла и другие правила, связывавшие запах со структурой молекул[92].
Вскоре химики признали удивительное структурное разнообразие молекул запаха. Понимание химического мира запахов необычайно расширилось во второй половине XX века, чему способствовал значительный технологический прогресс, включая развитие газовой хроматографии, а также работы многих известных химиков, таких как Чарльз Селл и Паоло Пелози[93]. Это разнообразие подрывало даже самые аккуратно сформулированные правила, связывавшие структуру молекул с их запахом (structure-odor rules, SORs)[94]. Правила SORs не могли овладеть шифром носа. Казалось, они достаточно точно отражали причинно-следственные связи, заставляющие молекулы пахнуть определенным образом. Но они не позволяли установить причину, почему молекулы пахнут так, а не иначе. Экри соглашался: «Выяснилось, что изучение молекулярной структуры лигандов не дало нам никакой информации об ответе на эти лиганды в растворах в реальных системах».
Как выяснилось, модель «ключ – замок» не только не могла решить проблему SORs, но еще и оказалась неточной. Положительный результат применения этой модели в том, что изучение обоняния было включено в более широкий круг биохимических исследований[95]. Вскоре к этой работе присоединились биологи, и среди них был Максвелл Мозель из Университета Сиракуз. Ранняя теория обоняния Мозеля 1950–1970-х годов и его же более поздние работы воплощали основную исследовательскую стратегию времени: поиск выборочной активации через формирование пространственных распределений. Теория Мозеля возникла под влиянием ранних физиологических исследований Эдгара Адриана о пространственных взаимодействиях в обонятельной луковице; он сравнивал процессы в обонятельном эпителии с функцией хроматографа («хроматографическая гипотеза»)[96]. «Вот откуда у меня возникла идея, что у обоняния, запаха и способа его восприятия и распространения могут существовать пространственные отношения – как в других сенсорных системах: слухе, осязании и отчасти даже вкусе». Он предположил, что молекулы запаха не распределяются по всему эпителию, и что в эпителии есть разные зоны, где происходит взаимодействие с одорантами. Различия в скорости связывания в рамках этой теории указывали на вариации чувствительности рецепторов.
Изучая носы лягушек, Мозель отслеживал пути прохождения воздуха и обнаружил градации «сорбции»[97], связанные с составом химических стимулов: «Предположим, что хроматографический эффект оказывает важнейшее влияние на то, что вы воспринимаете. Не знаю, читали ли вы мою статью, но я заменил колонку газового хроматографа лягушачьим носом. Я следил за удерживанием различных одорантов, как на обычной колонке для газовой хроматографии. Я заменил колонку лягушачьим носом, и мы обнаружили, что они почти идентичны». Мозель анализировал различия сорбции веществ, связанные с такими особенностями молекул, как растворимость в жирах и в воде. Он так и не закончил формулировать свою теорию, однако она сильно повлияла на изучение динамики воздушных путей и потоков в носовых ходах.