Такой обратный порядок открытий легко объяснить. Мутации в генах макроскопических структур вроде ног и крыльев обнаружить проще всего, и потому их описали первыми. Мутации в генах, определяющих базовые элементы плана тела, сложнее идентифицировать, поскольку такие нарушения резко снижают выживаемость. И наконец, почти невозможно найти живых особей с мутациями, затрагивающими самые ранние стадии эмбриогенеза, потому что зародыши с хвостом вместо головы мгновенно погибают.
В 1950-х Эд Льюис, генетик, работавший с дрозофилами в Калтехе, начал реконструировать формирование мушиного эмбриона. Подобно историку архитектуры, страстно увлеченному одним-единственным зданием, Льюис почти 20 лет изучал «строительство» дрозофилы. Бобовидный, размером меньше песчинки, мушиный эмбрион зарождался в бурном водовороте событий. Примерно через 10 часов после оплодотворения яйцеклетки эмбрион разделялся на три крупных сегмента: голову, грудь и брюшко, – а дальше каждый сегмент делился на части поменьше. Льюис выяснил, что каждый из этих зародышевых сегментов дает начало определенному сегменту взрослой мухи. Один из них становится вторым грудным сегментом и отращивает два крыла. Из трех сегментов вырастают шесть мушиных лапок. На других развиваются щетинки или антенны. Как и у человека, у мух общий план взрослого тела свернут в эмбрионе. Созревание мухи – это последовательное разворачивание сегментов, напоминающее растягивание живого аккордеона.
Но откуда эмбрион мушки «знает», что лапка должна расти из второго грудного сегмента, а антенна – из головы (но не наоборот)? Льюис изучал мутантов[577] с нарушенной организацией сегментов[578] и обнаружил у них специфическую черту: общий план макроскопических структур зачастую оставался ненарушенным, и лишь какой-то сегмент менял свою идентичность или расположение в теле мухи. Например, у одного мутанта развился лишний второй грудной сегмент, абсолютно нормальный с виду и почти рабочий, и в итоге получилась особь с четырьмя крыльями (одна пара крыльев – на нормальном сегменте, вторая – на дополнительном). Казалось, что гену «построить грудь» ошибочно скомандовали активироваться не в том месте, и он бодро подчинился. У другого мутанта две лапки выросли вместо антенн, будто ген «отрастить лапку» по ошибке активировался в голове.
Льюис заключил, что формирование органов и прочих структур контролируется мастер-регуляторами, главными исполнительными генами, которые работают как самостоятельные единицы либо программы. В ходе нормального развития мушки (или любого другого организма) эти регуляторы вступают в действие в нужном месте и в нужное время, определяя идентичность, назначение сегментов и органов. Функционально они напоминают микропроцессорные электронные схемы и занимаются тем, что своими продуктами включают или выключают другие гены. Мутации в мастер-регуляторах выражаются в неправильном устройстве или необычном расположении органов и сегментов. Подобно растерянным слугам Червонной королевы из «Алисы в Стране чудес», гены суетливо выполняют распоряжения – «построить грудь», «отрастить крыло», – но только не там или не тогда. Когда регулятор кричит: «Антенну мушке!» – запускается программа формирования антенны, и антенна появляется – правда, не важно, что из груди или из брюшка.
Но кто же командует командирами? Открытие Льюисом мастер-регуляторов, контролирующих развитие разных структур, объяснило события поздних стадий эмбриогенеза, но породило, кажется, бесконечную рекурсивную загадку. Если эмбрион строится сегмент за сегментом, орган за органом, идентичностью которых распоряжается мастер-регулятор, то как для начала каждый сегмент «понимает» свою идентичность? Откуда, например, мастер-ген выращивания крыльев знает, что работать надо именно во втором грудном сегменте, а не в третьем там или первом? Если генетические модули настолько автономны, то почему – переворачивая загадку Моргана – ноги не растут у мух из головы, а у людей из носа не торчат большие пальцы?
Чтобы ответить на эти вопросы, ход часов эмбриогенеза нужно было запустить вспять. В 1979-м, через год после публикации статьи Льюиса о генах, управляющих развитием лапок и крыльев, два гейдельбергских эмбриолога – Христиана Нюслайн-Фольхард и Эрик Вишаус – приступили к получению мушиных мутантов, способных пролить свет на регуляцию самых ранних этапов формирования зародыша.
Их мутантные дрозофилы оказались еще ужаснее, чем мушки Льюиса. У некоторых исчезали целые эмбриональные сегменты или же радикально укорачивался грудной либо брюшной отдел – как если бы человеческий плод появлялся на свет без туловища или без нижней части тела. Нюслайн-Фольхард и Вишаус предположили, что гены, поврежденные у таких мутантов, определяют базовый архитектурный план эмбриона. Это картографы эмбрионального мира: они делят зародыш на основные сегменты и активируют мастер-регуляторы Льюиса, чтобы запустить построение органов и структур в некоторых частях тела (и только в них!): антенны на голове, крылья на среднем грудном сегменте, и так далее. Нюслайн-Фольхард и Вишаус назвали такие детерминанты генами сегментации[579].
Но и у этих генов должны были быть повелители. Как второй сегмент мушиной груди может знать, что он именно грудной, а не брюшной? И как голова понимает, что она не хвост? Каждому сегменту задается положение на оси, которая тянется от головы до хвоста. Голова работает подобно внутренней системе позиционирования, и положение относительно головы и хвоста дает каждому сегменту уникальный адрес в эмбрионе. Но как зародыш выстраивает свою основополагающую, первичную асимметрию, то есть противопоставление «головного» и «хвостового»?
Во второй половине 1980-х Нюслайн-Фольхард со своими студентами начала анализировать поколение мутантных мух, в котором эмбрионы вообще утрачивали телесную асимметрию. Развитие этих зародышей – часто безголовых или бесхвостых – останавливалось задолго до сегментации и тем более формирования органов. У некоторых головной конец деформировался, у других был совершенно неотличим от хвостового: получались странные «зеркальные» эмбрионы, самый примечательный из которых получил название bicoid (буквально – «двухвостый»). У этих мутантов явно не хватало какого-то химического фактора, определяющего различия переднего и заднего концов тела. В 1986-м студенты Нюслайн-Фольхард провели поразительный эксперимент. Они научились миниатюрной иглой извлекать капельку жидкости из головы нормального эмбриона и переносить ее в безголового мутанта. Удивительно, но клеточная хирургия работала: этой капельки хватало, чтобы заставить эмбрион выращивать голову на месте хвоста.
В серии новаторских работ, опубликованных с 1986 по 1990 год, Нюслайн-Фольхард и ее коллеги окончательно определили несколько факторов, сигнализирующих о необходимости «головной» или «хвостовой» дифференцировки. Сейчас мы знаем, что минимум восемь таких факторов – преимущественно белков[580] – зрелая муха производит и асимметрично размещает в яйцеклетке при ее формировании. Поскольку за весь процесс отвечает будущая мать, эти вещества назвали материнскими факторами. Неравномерное их распределение обеспечивается тем, что сама яйцеклетка внутренне поляризована, и одни вещества откладываются в «головном» ее конце, а другие – в «хвостовом».
Белки, таким образом, формируют в яйце концентрационный градиент. Как в случае с диффузией сахарозы из кубика сахара в кофе, высокие их концентрации наблюдаются у одного полюса яйца, а низкие – у другого[581]. Движение химического вещества через белковый матрикс может даже напоминать проникновение сиропа в овсянку: при этом формируются характерные трехмерные узоры. В зависимости от локальной концентрации тех или иных факторов избирательно активируются те или иные гены, что позволяет заложиться передне-задней оси и иным элементам плана тела.
Этот процесс бесконечно рекурсивен – как история о первичности курицы или яйца. Мухи с головами и хвостами производят яйцеклетки с головами и хвостами, которые производят эмбрионы с головами и хвостами, из которых вырастают мухи с головами и хвостами – и так далее до бесконечности. А на молекулярном уровне это выглядит так. На ранней стадии развития эмбриона белки, кодируемые геномом матери, концентрируются в той или иной его части. Они активируют или подавляют специфические гены, определяя таким образом передне-заднюю ось зародыша. Те гены, в свою очередь, активируют «гены-картографы», которые обеспечивают закладку сегментов и разделение тела на крупные домены. Картографы активируют или подавляют гены, определяющие – тоже путем активации и подавления подопечных им генов – специализацию сегментов, развитие органов и иных структур[582].
Развитие человеческого эмбриона, видимо, тоже проходит в три подобных организационных этапа. Как и у мухи, в начале эмбриогенеза гены «материнского эффекта» с помощью химических градиентов организуют зародыш по трем основным осям: голова – хвост, спина – живот, правая сторона – левая сторона. Затем череда аналогов мушиных генов сегментации инициирует разделение эмбриона на его главные структурные части: головной мозг, спинной мозг, скелет, кожу, пищеварительный тракт и так далее. И наконец, гены, санкционирующие построение органов и частей тела, обеспечивают формирование конечностей с пальцами, глаз, печени, почек и легких.
«Грех ли делает гусеницу куколкой[583], куколку – бабочкой, а бабочку – прахом?» – задался в 1885 году вопросом немецкий теолог Макс Мюллер. Спустя век биология предложила ответ: не грех то вовсе, а шквал активации генов.
В классической детской книжке Лео Лионни