[584] «Дюйм за дюймом» малиновка сохраняет жизнь червячку, потому что тот предлагает ей свое тельце ровно в дюйм в качестве мерила для оценки размеров «всяких штуковин». Червячок измеряет хвост малиновки, клюв тукана, шею фламинго и ноги цапли – мир птиц таким образом получает своего первого сравнительного анатома.
Генетики тоже научились ценить маленьких существ: они оказались чрезвычайно полезными для измерения, сравнения и понимания куда более масштабных «штуковин». Мендель лущил горы гороха. Морган определял частоты мутаций у мушек. И наконец, 700 напряженных минут от зарождения мушиного эмбриона до образования его первого сегмента – пожалуй, наиболее тщательно изученный отрезок времени в истории биологии – частично разрешили одну из главных биологических загадок: как гены координируют свою работу, чтобы единичную клетку превратить в исключительно сложный организм?
Но понадобилось существо еще миниатюрнее – червячок длиной меньше дюйма, – чтобы разгадать вторую часть этой загадки: как новые клетки эмбриона понимают, кем им стать? «Мушиные» эмбриологи составили общую схему развития организма как последовательного развертывания трех фаз – закладки осей, разбивки тела на сегменты и формирования органов, – каждой из которых управляет каскад генов. Но чтобы понять эмбриогенез на глубинном уровне, генетикам нужно было выяснить, как гены определяют судьбу отдельных клеток.
В середине 1960-х Сидней Бреннер в Кембридже приступил к поискам организма, способного помочь в определении таких судьбоносных факторов. Даже малюсенькая дрозофила с ее «сложными глазами, членистыми ногами и изощренными поведенческими паттернами» была слишком велика для задач Бреннера. Чтобы выяснить, как гены навязывают клеткам их будущую «профориентацию», ему нужен был организм столь малый и простой, что каждую новую клетку его эмбриона можно было бы учесть и отследить во времени и пространстве. (В качестве точки отсчета можно взять человека с его почти 37 триллионами клеток: картировать их специализацию не по силам даже самым мощным компьютерам.)
Бреннер превратился в знатока крохотных существ, этакого бога мелочей[585]. Он штудировал зоологические учебники XIX века в поисках животного, которое удовлетворяло бы всем его требованиям. В конце концов он остановился на крошечном почвенном черве Caenorhabditis elegans (C. elegans, если кратко). Зоологи отмечали, что этот червь эутеличен: после достижения зрелости количество клеток в теле каждой особи остается неизменным и характерным для вида. Это постоянство открывало перед Бреннером новые исследовательские горизонты: если у каждого червя сохраняется одно и то же число клеток, его гены обязаны содержать судьбоносные инструкции для каждой клетки тела. «Мы намереваемся выявить у червя каждую клетку[586] тела и проследить клеточные линии, – писал он Перуцу. – А еще мы собираемся исследовать постоянство развития и его генетический контроль с помощью выявления мутантов».
Учет клеток всерьез начался в первой половине 1970-х. Поначалу Бреннер уговорил одного из коллег по лаборатории, Джона Уайта, нанести на карту положение каждой клетки нервной системы червя, однако вскоре он раздвинул рамки и решил отследить потомство всех без исключения клеток. Недавно защитившего диссертацию Джона Салстона рекрутировали на подсчет клеток. В 1974-м к команде присоединился свежеиспеченный выпускник Гарварда, молодой биолог по имени Роберт Хорвиц.
Это был изнурительный, галюциногенный труд. Как вспоминал потом Хорвиц, «будто пялишься в таз с сотнями виноградин»[587] несколько часов подряд и наносишь на карту происходящие с каждой виноградиной пространственно-временные изменения. Так, клетка за клеткой, складывался всеобъемлющий атлас клеточных судеб. Взрослые черви делились на две категории – гермафродиты и самцы. Гермафродиты состояли из 959 клеток, самцы – из 1031. К концу 1970-х удалось линию каждой из этих 959 клеток проследить до прародительницы, одной исходной клетки. Это тоже была карта, но совершенно уникальная в истории науки – карта судьбы. Теперь можно было приступать к экспериментам с клеточными линиями и их идентичностью.
Три особенности этой карты клеточных судеб казались поразительными. Первая заключалась в ее инвариантности у разных особей. Каждая из 959 клеток образовывалась у всех червей абсолютно стереотипно. По словам Хорвица, «вы могли бы взглянуть на карту и полностью воспроизвести построение организма, клетка за клеткой», сказав, что «через 12 часов эта клетка единожды разделится, через 48 станет нейроном, а спустя 60 переместится в определенную часть нервной системы червя и закрепится там на всю оставшуюся жизнь. И вы оказались бы чертовски правы. Клетка поступила бы именно так. Она направилась бы именно туда и именно в то самое время».
Но что же определяло идентичность каждой клетки? К концу 1970-х Хорвиц и Салстон получили десятки червей-мутантов с повреждениями разных клеточных линий. Если мушки с ногами на голове казались странными, то мутантные черви составляли по-настоящему диковинный зверинец. Например, у некоторых из них не работали гены, ответственные за образование вульвы – органа, формирующего выход из матки. Яйца, откладываемые такой лишенной вульвы особью, не могли покинуть утробу, в итоге червь, словно какое-то чудовище из тевтонских мифов, заживо пожирался своим нерожденным потомством. Гены, измененные у этих мутантов, контролировали идентичность отдельной клетки вульвы. При этом другие гены контролировали время деления клетки, ее направление по правильному телесному адресу или ее конечные форму и размер.
«Истории как таковой нет вовсе[588] – есть лишь Биография»[589], – написал как-то Эмерсон. Для червя история определенно ужалась до клеточной биографии. Каждая клетка знала, кем быть, потому что гены говорили ей, кем стать (и где и когда стать). Вся анатомия его работала по принципу часового механизма и не более того: там не было ни случайности, ни таинственности, ни неоднозначности – никакого жребия. Клетка за клеткой животное просто собиралось по генетическим инструкциям. Генезис сводился к ген-езису.
Совершенство генетической оркестровки всех событий – включая рождение и позиционирование, достижение заданных размеров и формы, определение идентичности каждой клетки – показалось удивительным, однако новая серия червей-мутантов позволила сделать еще более поразительное открытие. К началу 1980-х у Хорвица и Салстона начали накапливаться данные о том, что гены управляют даже клеточной смертью. Каждый взрослый червь-гермафродит состоял из 959 клеток, однако тщательный подсчет клеток во время его развития говорил о том, что на определенном этапе образуется 1090 клеток. Вроде бы и небольшое различие, но оно никак не отпускало разум Хорвица: 131 клетка всегда почему-то исчезала[590]. Они образовывались в ходе развития, но гибли при созревании червя. Это были отверженные, потерянные дети генезиса. Воспользовавшись своей картой клеточных линий, Хорвиц с Сальстоном установили биографии 131 смертницы. Оказалось, что уничтожаются только особые клетки, образующиеся в определенное время. Это – избирательная чистка: ничто в развитии червя не полагается на волю случая. Смерть этих клеток – точнее, плановое добровольное самоубийство – тоже выглядела генетически программируемой.
Программируемая смерть? Генетики только что бились над программируемой жизнью этого червя. Неужели даже его смерть контролируется генами? В 1972 году австралийский патолог Джон Керр обнаружил такой же тип клеточной гибели и в нормальных тканях, и в претерпевающих раковую трансформацию. До того биологи воспринимали клеточную смерть как процесс в основном случайный, поскольку наблюдали феномен под названием некроз («почернение», если буквально) – характерное следствие ушибов, ранений, инфекций. Некроз обычно сопровождался разложением тканей с дальнейшим нагноением и омертвением. Но в некоторых тканях, как показалось Керру, клетки в ожидании гибели активировали особые структурные изменения – словно запускали «программу смерти». Отмирающие клетки не провоцировали гангрену, язвы или воспаление; они обретали этакую жемчужную прозрачность увядания – как лилии после долгого пребывания в вазе. Если некротическая смерть ассоциировалась с почернением, то эта – с выбеливанием (словно ошибки замазывались негустым корректором). Интуиция подсказывала Керру, что две эти формы умирания принципиально различаются. «Это контролируемое удаление клеток, – писал он, – активный, изначально запрограммированный феномен», управляемый «генами смерти». Для описания этого процесса он выбрал выразительное греческое слово, означающее опадение листьев или лепестков с растений, – апоптоз[591].
Но что это за «гены смерти»? Хорвиц и Салстон получили еще одну серию мутантов: на этот раз без нарушений клеточных биографий, зато с изменениями схем клеточной смерти. У одного мутанта содержимое гибнущих клеток должным образом не сортировалось. У другого клеточные останки не удалялись[592] и скапливались в концах его тела, словно отходы во время неапольской забастовки мусорщиков. Хорвиц предположил, что гены, поврежденные у этих мутантов, кодировали палачей, уборщиков-сортировщиков и крематоров клеточного мира, то есть активных участников уничтожения.
У мутантов следующей серии схемы клеточной смерти искажались еще радикальнее: трупы клеток у них даже не образовывались. У одного червя все приговоренные клетки – 131 то есть – выживали. У другого избегали смерти специфические клетки. Студенты Хорвица прозвали мутантных червей