В 1899 году английский врач Арчибальд Гаррод[725] описал странный недуг, который передавался в семьях из поколения в поколение и проявлялся уже в первые дни после рождения. Гаррод впервые наблюдал его у ребенка в лондонской Лечебнице для больных детей[726]. Через несколько часов после рождения того мальчика его пеленки почернели из-за мочи необычного цвета. Проведя тщательную работу по выявлению всех пациентов с подобной симптоматикой и их родственников, Гаррод обнаружил, что заболевание было семейным и не проходило в зрелости. У взрослых мог темнеть пот, и его капли окрашивали в коричневый подмышечные зоны одежды. Ушная сера у таких пациентов при контакте с воздухом краснела наподобие ржавеющего железа.
Гаррод предположил, что у всех этих пациентов изменен какой-то наследуемый фактор. Мальчик с темной мочой, рассуждал Гаррод, наверняка родился с изменениями в одной из единиц наследственности, которые нарушили обменные процессы в клетках так, что состав мочи отклонился от стандартного. Гаррод отметил, что «феномены ожирения и разнообразия по цвету[727] волос, кожи и глаз» можно объяснить вариациями в единицах наследственности, определяющими «химические различия» организмов разных людей. Его объяснение кажется сейчас провидческим. Как раз тогда, когда другой англичанин, Бэтсон, переоткрывал понятие гена (и лет за десять до введения самого слова «ген»), Гаррод умозрительно оформил идею человеческого гена и объяснил вариации в облике и физиологии людей «химическими различиями», которые кодируются единицами наследственности. Гены делают нас людьми, рассудил Гаррод. А мутации делают людей разными.
Вдохновленный работой Гаррода, Маккьюсик начал систематический сбор информации для каталога генетических заболеваний человека – «энциклопедии фенотипов, генетических признаков и расстройств». Перед ним открылся диковинный мир; спектр заболеваний человека, определяемых отдельными генами, оказался шире и удивительнее, чем он предполагал. При синдроме Марфана, который впервые описал французский педиатр в 1890-х, мутировал ген, контролирующий структурную целостность скелета и кровеносных сосудов. Больные вырастали необычно высокими, с удлиненными руками и пальцами, и были склонны умирать от внезапного разрыва аорты или от неполноценности сердечных клапанов (последние десятилетия историки медицины подозревают, что у Авраама Линкольна[728] был недиагностированный синдром Марфана). Члены других семей страдали от несовершенного остеогенеза – заболевания, вызываемого мутацией в гене коллагена[729], белка, который формирует и укрепляет кости. У детей с такой мутацией кости были хрупкими с самого рождения и могли крошиться от малейшего воздействия, словно старая штукатурка. Дети могли беспричинно сломать ногу или же проснуться однажды утром с переломанными ребрами (такие случаи часто относили на счет домашнего насилия, и в сферу внимания медиков многие из них попадали благодаря полицейским расследованиям).
В 1957 году Маккьюсик основал при университетской больнице Джонса Хопкинса клинику Мура. Названная в честь Джозефа Эрла Мура, балтиморского врача, посвятившего жизнь борьбе с хроническими заболеваниями, клиника сосредоточила внимание на наследственных недугах.
Сам Маккьюсик тем временем превратился в ходячий справочник по генетическим синдромам. Он обнаружил пациентов, неспособных усваивать ионы хлора и потому страдающих от некупируемой диареи и постоянной нехватки питательных веществ. Он выяснил, что существуют мужчины, рискующие стать жертвой инфаркта в 20 лет; семьи, из поколения в поколение одолеваемые шизофренией, депрессией или патологической агрессивностью; дети, рожденные с перепончатой шеей[730], лишними пальцами или неистребимым запахом рыбы. К середине 1980-х Маккьюсик[731] со своими студентами каталогизировал 2239 генов, связанных с заболеваниями человека, и 3700 заболеваний, связанных с единичными мутациями. В 1998 году в 20-м издании своей книги Маккьюсик[732] описал уже целых 12 тысяч вариантов генов, связанных с определенными признаками и заболеваниями разной степени вредоносности.
Воодушевленные выстроенной таксономией заболеваний, обусловленных мутациями какого-то одного гена, то есть моногенных, Маккьюсик и его студенты отважились покуситься на болезни, вызванные конвергентным влиянием множества генов, то есть полигенные. Как оказалось, они бывают двух видов.
Часть из них обусловлена лишними хромосомами. Так, при синдроме Дауна, впервые описанном в 1860-х, люди рождаются с лишней копией 21-й хромосомы, несущей больше 300 генов[733]. Гены лишней хромосомы влияют на работу множества органов. Дети с синдромом Дауна рождаются с уплощенными лицами и переносицами, маленькими подбородками и характерными складками у глаз[734]. У таких детей страдают интеллект, слух и репродуктивная функция, быстрее развиваются болезни сердца, повышается риск злокачественных заболеваний крови; многие умирают еще в младенчестве или раннем детстве, и лишь некоторые доживают до пожилого возраста. Интереснее всего, впрочем, то, что дети с синдромом Дауна очень добрые – будто с дополнительной хромосомой они приобретают нечто, забирающее у них всякую злобу и жестокость (если сомневаетесь, что генотип может влиять на характер и личность, одна встреча с таким ребенком вас переубедит).
Генетические заболевания из последней категории Маккьюсика были самыми сложными: полигенные болезни, развивающиеся под влиянием множества генов, разбросанных по всему геному. В отличие от двух других категорий, представленных в основном редкими и необычными синдромами, в эту входили хорошо всем знакомые, повсеместно распространенные хронические заболевания: диабет II типа, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, шизофрения, депрессия, бесплодие, ожирение.
Эти заболевания по сути своей были противоположны тем, что укладывались в парадигму «один ген – одна болезнь», потому что здесь многие гены определяли многие болезни. Гипертоническая болезнь, к примеру, имела тысячи разновидностей, и на нее влияли сотни генов, каждый из которых вносил небольшой вклад в эффект на кровяное давление и целостность сосудов. В отличие от синдромов Марфана или Дауна, когда единственная точечная мутация или хромосомная аберрация была необходимым и достаточным условием для развития недуга, эффект любого отдельно взятого гена при полигенных синдромах был весьма умеренным. А вот зависимость от факторов среды – влияний на организм в утробе матери, возраста, курения, количества питательных веществ и других характеристик рациона – прослеживалась четче. Фенотипы отличались большим разнообразием и размытостью границ между вариантами, а схема наследования – сложностью. Генетическая составляющая действовала только как спусковой крючок у ружья с несколькими крючками: она была необходима, но недостаточна для проявления недуга.
Из созданной классификации генетических заболеваний вытекало четыре важных вывода. Во-первых, Маккьюсик осознал, что мутации в одном и том же гене способны вызвать многообразные проявления болезни в разных органах. При синдроме Марфана, к примеру, мутация в гене структурного белка фибрилл[735] влияет на состояние всех типов соединительной ткани – и сухожилий, и хрящей, и костей, и связок. Людям с синдромом Марфана свойственны легко узнаваемые аномалии суставов и позвоночника. Возможно, не так очевидны и специфичны, но нередки сердечно-сосудистые проявления болезни: структуру крупных артерий и клапанов сердца поддерживает тот же белок, что входит в состав связок и хрящей. Мутации в его гене, таким образом, могут приводить к сердечной недостаточности и разрывам аорты с катастрофическим исходом. Люди с синдромом Марфана часто умирают еще в молодости из-за того, что их кровеносные сосуды разрывает потоком крови.
Во-вторых, как ни странно, ровно обратное тоже верно: множество генов может влиять на один и тот же физиологический процесс. К примеру, кровяное давление регулируется множеством цепочек генетических взаимодействий, и нарушения в одной или нескольких из них приводят к одному и тому же заболеванию – гипертонии. Абсолютно верно выражение «гипертония – генетическое заболевание», но так же верно и дополнение к нему: «Не существует гена, ответственного за гипертонию». Многие гены снижают и повышают кровяное давление, действуя как сеть нитей, прикрепленных к разным частям марионетки. Если изменить длину одной из таких нитей, изменится кукольная поза в целом.
Третья догадка Маккьюсика касалась важности пенетрантности и экспрессивности генов в развитии заболеваний человека. Генетики, которые работали с дрозофилами и червями, обнаружили, что некоторые гены проявляются в фенотипе только вследствие особых средовых воздействий или вообще случайным образом. К примеру, активность гена, благодаря которому в мушином глазу формируются фасетки, зависит от температуры. У червя один из вариантов другого гена изменяет морфологию кишечника – но только у 20 % его носителей. Понятие «неполная пенетрантность» означает, что даже если в геноме есть мутация, ее способность «проникать» в физиологические или морфологические признаки не всегда стопроцентна.
Маккьюсик нашел у человека несколько примеров патологических генетических вариантов с неполной пенетрантностью. При некоторых недугах, включая болезнь Тея – Сакса, пенетрантность практически полная: у человека с соответствующей генной мутацией болезнь проявляется почти наверняка. Но в случае других заболеваний вклад отдельного гена в их развитие определяется сложнее. Как мы позже выясним, наследование мутантного гена