любого гена на карте генома. Карта генетических «родинок» вовсе не была бесполезной: ее можно было приспособить для построения базового анатомического плана генов. Полиморфизмы послужили бы внутренней системой координат генома, а положение гена можно было бы выяснить благодаря его сцеплению с одним из таких полиморфизмов. К обеду Ботштейна почти трясло от воодушевления. Сколник потратил больше 10 лет на поиски маркера иммунного ответа и картирование гена гемохроматоза. «Мы можем дать вам маркеры[771], <…> маркеры, разбросанные по всему геному», – сказал Ботштейн Сколнику.
Ботштейн понял, что залог успеха в картировании человеческих генов кроется не в нахождении нужного гена, а в нахождении нужных людей. Если найдется семья достаточно большого размера, обремененная каким-то – любым – генетическим признаком, и если обнаружится корреляция этого признака с любым вариативным маркером где-нибудь в геноме, картирование гена превратится в тривиальную задачу. Если все члены семьи, страдающие муковисцидозом, «сонаследуют» с ним какой-то из вариантов ДНК-маркера (назовем его «вариант икс») на конце 7-й хромосомы, значит, ген муковисцидоза должен находиться поблизости.
Ботштейн, Дэвис, Сколник и Рэй Уайт, специалист по генетике человека, опубликовали свои мысли по поводу картирования генов в American Journal of Human Genetics в 1980-м. «Мы описали новый фундамент[772] для составления <…> карты человеческого генома», – резюмировал Ботштейн. Это было странное исследование, затерянное в глубинах не особо известного журнала и обвешанное статистическими выкладками и математическими формулами, как та переломная статья Грегора Менделя.
До полного осознания важности этой идеи должно было пройти время. Как я уже говорил, главные открытия в генетике всегда знаменуют собой переходы – от статистических признаков к единицам наследственности, от генов к ДНК. Ботштейн тоже осуществил важный концептуальный переход – от человеческих генов как наследуемых биологических характеристик к их физической локализации на хромосомах.
Нэнси Векслер, психолог, узнала о затее Ботштейна в 1978-м, когда переписывалась с Рэем Уайтом и Дэвидом Хаусманом, генетиком из МТИ. У Векслер была веская и горькая причина обратить на нее внимание. Летом 1968 года мать 22-летней Нэнси, Леонор Векслер, в Лос-Анджелесе отчитал полицейский за беспорядочную манеру перехода улицы. Леонор мучили необъяснимые приступы депрессии, но физически больной ее никогда не считали. У двух ее братьев, Пола и Сеймура, в прошлом членов нью-йоркского свинг-бэнда, в 1950-х нашли редкий наследственный синдром под названием болезнь Хантингтона. Третий брат, Джесси, торговец, любивший показывать фокусы, вдруг обнаружил, что во время представлений его пальцы неконтролируемо пляшут. Ему поставили тот же диагноз. Их отец, Абрахам Сабин, умер от болезни Хантингтона в 1929-м. Леонор посетила невролога в мае 1968-го и услышала тот же вердикт.
Увековечив фамилию лонг-айлендского врача, первым описавшего это состояние в 1870-х, болезнь Хантингтона вначале назвали хореей Хантингтона – от греческого слова χορεία, «пляска». Конечно, эта «пляска» – прямая противоположность настоящей, безрадостная патологическая карикатура, зловеще демонстрирующая разрегулированную работу мозга. Эта болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу – для ее развития достаточно одной дефектной копии соответствующего гена, – но первые 30–40 лет жизни носители мутации чаще всего неврологически здоровы. У них могут быть разве что нечастые перепады настроения или слабые признаки социальной отчужденности. Затем появляются небольшие, едва уловимые подергивания. Предметы становится трудно удерживать. Винные бокалы и часы выскальзывают из рук, а движения принимают форму рывков и судорог. В конце концов начинается непроизвольная «пляска», словно управляемая музыкой дьявола. Руки и ноги некоординируемо двигаются по извилистым, дугообразным траекториям, и эти движения перемежаются стаккато, ритмичными трясками – «как будто смотришь шоу гигантских марионеток[773], <…> управляемых невидимым кукловодом». Поздние стадии заболевания характеризуются выраженным снижением умственных способностей и почти полной потерей двигательного контроля. Больные умирают от дефицита питания, деменции и инфекций – но до последнего продолжают «плясать».
Ужас исхода болезни Хантингтона дополняется коварством ее позднего начала. Носители дефектного гена узнают о своей роковой проблеме лет в 30 или 40 – обычно когда уже заведут детей. Так недуг и сохраняется в человеческих популяциях. Поскольку у страдающего болезнью Хантингтона клетки обычно несут по одной нормальной и одной мутантной копии гена, каждый его ребенок с вероятностью 50 % тоже заболеет. Жизнь таких детей превращается[774] в «зловещую рулетку – игру в ожидание появления симптомов»[775], как выразилась Нэнси Векслер. Один пациент описал странный ужас этого чистилища так: «Я не знаю, в какой момент закончится[776] серая зона и начнется нечто гораздо более мрачное. <…> Я играю в жуткую игру ожидания, гадая, когда это случится и что мне принесет».
Милтон Векслер, отец Нэнси, клинический психолог[777] из Лос-Анджелеса, обрушил на двух дочерей новость о диагнозе их матери в 1968-м. У Нэнси и Элис пока не было никаких симптомов, но для каждой вероятность носительства составляла 50 %, а генетический тест, способный разрешить эту неопределенность, еще не разработали. «Каждая из вас с вероятностью одна вторая[778] заболеет, – объявил дочерям Милтон, – и если заболеете вы, ваши дети с вероятностью одна вторая заболеют тоже». «Мы все висли друг на друге и рыдали, – вспоминала Нэнси. – Пассивное ожидание того, что болезнь придет и убьет меня, было невыносимым».
В том году Милтон Векслер основал[779] некоммерческую организацию и назвал ее Фондом по изучению наследственных заболеваний. Деятельность фонда была посвящена поддержке исследований хореи Хантингтона и других редких генетических заболеваний. Векслер решил, что первым шагом на пути к диагностике и лечению болезни Хантингтона станет обнаружение ответственного за нее гена. Тогда у его дочерей появится возможность предсказать свою болезнь и планировать действия исходя из прогноза.
Тем временем Леонор Векслер постепенно затягивало в пучину болезни. Контроль над артикуляцией у нее слабел, и речь становилась неразборчивой. «Новая обувь снашивалась, как только оказывалась у нее на ногах, – вспоминала дочь. – В доме инвалидов она сидела[780] на стуле в узком пространстве между кроватью и стеной. Неважно, куда ставили стул, сила ее постоянных движений вжимала его в стену, пока голова не начинала биться о штукатурку. <…> Мы старались поддерживать ее вес на должном уровне; по какой-то непонятной причине люди с болезнью Хантингтона лучше себя чувствуют полными, однако постоянное движение доводит их до худобы. <…> Как-то раз она с вызывающе довольной ухмылкой за полчаса прикончила полкило рахат-лукума. Но веса так никогда и не набрала. Его набрала я. Я ела за компанию и ела, чтобы не плакать».
Леонор умерла 14 мая 1978 года[781], в День матери. В октябре 1979-го Нэнси Векслер[782] из Фонда по изучению наследственных заболеваний, Дэвид Хаусман, Рэй Уайт и Дэвид Ботштейн организовали симпозиум на базе Национальных институтов здоровья, чтобы сосредоточиться на лучшей стратегии картирования гена. Ботштейновский метод картирования во многом еще оставался теоретическим: на тот момент ни один человеческий ген не был успешно картирован с его помощью. Так что вероятность использования именно его для позиционирования гена болезни Хантингтона была призрачной. Методика Ботштейна все-таки критически зависела от установления связи между заболеванием и маркерами: больше изученных случаев – сильнее связь – точнее генетическая карта. Хореей Хантингтона болели всего несколько тысяч жителей Соединенных Штатов, и она казалась совершенно не подходящей для этой методики картирования.
И все же Нэнси Векслер не могла выкинуть образ генетических карт из головы. Несколькими годами ранее Милтон Векслер узнал от венесуэльского невролога о поразительной распространенности болезни Хантингтона в двух соседних деревнях, Барранкитас и Лагунетас, на озере Маракайбо. В нечетком черно-белом любительском фильме, снятом неврологом, Векслер увидел больше десятка бродящих по улицам селян с неконтролируемо трясущимися конечностями. В деревнях была просто уйма пораженных болезнью Хантингтона. Если бы был хоть какой-то шанс, что метод Ботштейна сработает, рассуждала Нэнси Векслер, ей точно стоило бы добраться до геномов той венесуэльской когорты. Вероятность достать ген, ответственный за болезнь ее семьи, была максимальной именно в Барранкитасе, за тысячи километров от Лос-Анджелеса. В июле 1979-го Векслер отправилась в Венесуэлу охотиться на ген болезни Хантингтона. «В моей жизни было несколько моментов[783], когда я ощущала абсолютную уверенность в правильности чего-то, и тогда я уже не могла усидеть на месте», – писала Векслер.
Гость Барранкитаса может не сразу[784] заметить в жителях деревни что-то необычное. Вот по пыльной дороге идет мужчина, а за ним – компания детей без рубах. Вот худая темноволосая женщина в цветастом платье выходит из лачуги с железной крышей и направляется на рынок. Двое мужчин, сидящих друг против друга, коротают время за беседой и игрой в карты.