Также хроническое воспаление кожи, легких, желудочно-кишечного тракта или щитовидной железы может предрасполагать к развитию рака. Например, люди с длительно текущим воспалительным заболеванием кишечника (язвенным колитом) имеют повышенный риск развития рака толстой кишки.
Есть еще один фактор, повышающий риск рака пищевода, – это регулярное употребление очень горячих напитков (выше 65 градусов по Цельсию), особенно в сочетании с курением и употреблением алкоголя.
С учетом всех рисковых факторов уже разработаны специальные опросники, которыми пользуются врачи для оценки риска рака в зависимости от генетики и внешних, негенетических факторов. Поэтому при желании уточнить свои риски лучшим решением будет обратиться к специалисту.
Почему иногда рак не наступает, даже если есть поломка в гене, отвечающем за рак?
Рак – это группа заболеваний, связанных с аномальным ростом и делением клеток различных тканей. Рак всегда связан с генетикой, так как во всех случаях нарушение роста и деления клеток вызывается приобретенными генетическими нарушениями (чаще) – соматическими мутациями в отдельных клетках или унаследованными от родителей (реже). В отличие от унаследованных мутаций, соматические специфичны для одной или нескольких клеток и могут вызываться химическими и физическими факторами: радиацией, приемом некоторых лекарственных веществ и т. п. Соматические мутации постоянно возникают в клетках каждого человека на протяжении жизни, и эти клетки могут быть быстро уничтожены иммунной системой или апоптозом – направленной гибелью, запускаемой изнутри клетки при нарушении ее функционирования. Здесь нужно подчеркнуть, что любые процессы клетки контролируются механизмами, заложенными в генах, в том числе процессы самоконтроля при росте и делении, процессы контроля репликации ДНК и апоптоз. Нарушение функций генов, ответственных за контроль функционирования систем клетки, может привести к ее неуправляемому росту и делению, приводя к развитию новообразований.
Чтобы лучше разобраться в том, чем же отличается раковая клетка от здоровой, нужно обратиться к ключевым признакам рака:
1. Раковая клетка поддерживает свое деление, то есть постоянно получает сигналы о необходимости делиться через белки-рецепторы факторов роста. Эти сигналы она может произвести сама, либо стимулировать клетки вокруг для того, чтобы они давали такие сигналы.
2. Раковая клетка способна уклоняться от ингибиторов роста клетки – специальных белков, которые способны остановить рост и деление клетки в случае обнаружения нарушений либо вызвать ее апоптоз (белки RB, p53).
3. Раковая клетка способна уклоняться от программы апоптоза – запрограммированной гибели клеток, использующей множество белков в виде каскада реакций (TNF, TNFR).
4. Иммортализация раковой клетки (или фактическое «бессмертие») вследствие появления возможности удлинять теломеры – ограниченный ресурс в здоровой клетке, не позволяющий ей делиться бесконечно и расходующийся при каждом делении.
5. Раковые клетки способны провоцировать рост кровеносных сосудов для снабжения питанием (белки VEGF, VEGFR, FGF).
6. В раковых клетках происходит эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) – процесс, свойственный эмбриональным клеткам и необходимый на некоторых этапах развития плода. EMT координируется определенными белками (Snail, Slug, Twist и другими) и дает возможность неподвижной клетке стать подвижной с последующей ее миграцией в другие органы и ткани организма.
7. Раковая клетка использует отличный от здоровых клеток механизм получения энергии, который не требует кислорода, но требует большого количества глюкозы как топлива. Для этого на поверхности раковых клеток содержится огромное количество белков-транспортеров глюкозы GLUT1.
8. Раковые клетки способны уклоняться от иммунной системы через продукцию иммуносупрессоров (TGFβ) или других факторов, опосредующих снижение локального иммунного ответа.
Появление всех этих признаков и перерождение клетки зачастую не связано с одним единственным геном и какой-либо поломкой в нем. Необходимо выполнение ряда условий, способствующих возникновению мутаций с высокой частотой в одной или нескольких клетках – так называемая геномная нестабильность (genomic instability). В свою очередь геномная нестабильность может быть вызвана мутациями в генах, осуществляющих напрямую или опосредованно контроль репликации ДНК. Постоянное воспаление также является достаточным условием для перерождения клеток.
В целом, все задействованные в развитии рака гены можно разделить на две категории: онкосупрессоры и протоонкогены. К онкосупрессорам относятся гены, которые в нормальном (немутированном) состоянии занимаются контролем клеточного цикла и/или способны остановить рост и деление клетки.
К протоонкогенам относятся гены, которые в немутированном состоянии стимулируют деление и рост клетки, а в случае приобретения определенных мутаций провоцируют неограниченный рост и перерождение.
Нужно понимать, что продукты этих генов в здоровой клетке находятся в сложном равновесии, и нарушение работы одного гена не всегда и не сразу может привести к развитию рака. Некоторые гены компенсируют друг друга, некоторые проводят последовательные проверки таким образом, что при «поломке» одного из «контролеров» ошибку обнаружит следующий.
Более того, способствующие развитию рака условия и внутриклеточные поломки зачастую имеют накопительный эффект, и по отдельности они не могут привести к перерождению клетки. В то же время ожидание нужного момента и накопления требуемых условий может закончиться гибелью клетки вследствие различных причин, не давая ей возможность стать раковой.
Однако есть группа наследственных онкологических синдромов, где всего одна мутация гена значительно повышает риск развития рака. Типичным примером являются мутации генов BRCA1 и BRCA2. Эти гены кодируют белки из комплекса обнаружения и устранения повреждений ДНК и работают в основном в эстроген-чувствительных тканях, клетки которых усиливают деление при воздействии эстрогена и повышают свою выживаемость. Увеличение скорости деления и выживаемости клеток совместно с нарушениями работы «контролера» – BRCA1 или BRCA2 – способствует накоплению мутаций в геноме клеток, рано или поздно одна из которых может затронуть онкосупрессоры и другие протоонкогены и вызвать перерождение клеток.
Отсутствие признаков процесса ракового перерождения в тканях организма при обнаружении онкогенных мутаций, к сожалению, в большинстве случаев является временной стадией накопления необходимых генетических изменений в нужных участках генома, без которых клетка не может выйти из-под контроля. Длительность этой стадии – это вопрос времени и случайности мутационного процесса. К счастью, для многих видов рака человечеству известен механизм перерождения клеток и способы влиять на этот механизм. Обнаружение определенных мутаций в протоонкогенах и онкосупрессорах требует внимательного и осознанного отношения к наблюдениям за собой и медицинским обследованиям, так как позволяет вовремя начать терапию и не упустить жизненно важное время на лечение.
Глава 4Внешность и генетика
Можно ли определить, какие глаза будут у ребенка?
Давайте вспомним любимый многими школьный курс биологии, который включал в себя немного генетики.
Итак, классическая школьная задача:
Гетерозиготный (несущий два различных аллеля одного и того же гена) кареглазый мужчина женился на голубоглазой женщине. Какой цвет глаз будет у их детей?
Классическое школьное решение:
Определим генотипы родителей. Так как голубые глаза – рецессивный признак, обозначим аллель, отвечающий за голубой цвет, глаз как b. Тогда доминантный аллель карего цвета глаз обозначим как B. Генотип гетерозиготного отца – Bb, а так как мать голубоглаза, следовательно, она гомозиготна по рецессивному признаку и имеет генотип аа. Отсюда имеем, что организм отца производит два типа гамет: B и b, а организм матери один тип гамет – b. Так как ребенок получит по одной гамете от каждого родителя, вероятность рождения детей как с карими, так и с голубыми глазами составит 50 % (рис. 11).
Рис. 11. Наследование цвета глаз.
Казалось бы, все просто, не так ли? Но если задуматься, возникает множество вопросов. Почему цвета глаз в задачах всегда карий и голубой? Почему в жизни у голубоглазых родителей может родиться кареглазый ребенок? И в конце концов, почему кто-то родился с голубыми глазами, а потом оказался кареглазым?
Давайте попробуем разобраться, от чего вообще зависит цвет глаз и почему не всегда совпадают ожидание и реальность.
Под цветом глаз мы обычно понимаем окраску радужки – передней части сосудистой оболочки глаз, в состав которой входят пигментные клетки меланоциты. Меланоциты содержат коричневый пигмент меланин. Что интересно, меланин является основным пигментом, придающим радужке цвет, однако диапазоны цвета глаз включают различные оттенки коричневого, орехового, зеленого, голубого, серого и, в редких случаях, фиолетового и красного. Что же тогда придает радужке эти цвета? Преимущественно тот самый коричневый меланин.
В зависимости от концентрации меланина и его распределения цвет глаз меняется. Это называется «структурной окраской», которая также объясняет расцветку хвоста павлина: он на самом деле тоже полностью окрашен коричневым пигментом.
Когда свет проходит через значительное количество меланина, бóльшая часть видимого света поглощается, а то немногое, что отражается обратно, кажется коричневым. Это же явление – причина того, что зрачок кажется черным: весь видимый свет поглощается сетчаткой.
По мере того, как в клетках уменьшается количество меланина, поглощающего бóльшую часть видимого спектра, цвет глаз светлеет. Красные и фиолетовые глаза возникают из-за недостатка пигмента.