Очень часто, к примеру, лекарства не проверяют на беременных женщинах, и тому есть причины: очень мало женщин соглашается на участие в клинических испытаниях во время беременности, так как никто, в том числе производитель, не может гарантировать, что новое вещество не будет оказывать никакого эффекта на плод. Но иногда может случиться так, что лекарство показало себя довольно безопасным, и было принято решение провести контрольное исследование с участием беременных женщин, согласившихся участвовать в нём. Тогда такое исследование тоже можно будет отнести к исследованию фазы IV.
Несмотря на то, что исследования фазы IV могут не проводиться, тем не менее, они являются очень важной частью системы контроля и надзора за препаратом. Некоторые исследования привели в итоге к тому, что лекарство, которое неплохо проявило себя в исследованиях предыдущих фаз, в итоге перестало продаваться или же было ограничено в использовании.
Таким образом, рандомизированные контролируемые исследования (или попросту РКИ) обладают целым рядом преимуществ. Во-первых, они позволяют определить причинно-следственные связи именно за счёт наличия в исследовании контроля. Кроме того, такие исследования обладают более высокой достоверностью, опять же из-за наличия контрольной группы, а также из-за длительности проведения. Все пациенты находятся под постоянным наблюдением медицинских специалистов, что позволяет контролировать ситуацию. Также исследования носят проспективный характер, то есть позволяют собирать данные в режиме реального времени, а не пользоваться какими-то архивными данными.
Однако и у РКИ есть свои недостатки. Стоимость таких исследований – это только полбеды, хотя и существенная ещё часть. Серьёзные фармкомпании обычно проводят адекватные исследования, а не стараются сделать всё как можно быстрее. Существуют и этические проблемы, связанные с назначением плацебо пациентам, которым необходима помощь. Сразу вспоминается ситуация из сериала «Доктор Хаус». У одной из главных героинь было диагностировано неизлечимое заболевание, и её молодой человек, который также являлся врачом в больнице, включил её в исследование, в котором проверяли экспериментальное лечение. Случилось так, что врач узнал, что девушка попала в контрольную группу, а не в группу лечения, поэтому все улучшения, которые она ощущала, были связаны с эффектом плацебо. На самом же деле, никаких улучшений у неё после «лечения» не было бы. Этот пример может прекрасно проиллюстрировать этическую дилемму. С одной стороны, есть пациенты, которым нужно лечение, но с другой стороны – нам необходимо узнать больше об эффективности препарата.
Кроме того, все РКИ должны быть хорошо спланированы. Все ошибки на этапе планирования впоследствии будут иметь негативный эффект и могут серьёзно повлиять на результаты исследования. Как бы банально это ни прозвучало, но для проведения качественного РКИ необходим мультидисциплинарный подход. Нужно создать команду специалистов, которая будет включать в себя как учёных и врачей-практиков, так и экономистов, а также специалистов в области статистики. Кроме того, нужны административные ресурсы, особенно если речь идёт о многоцентровых исследованиях.
После нужно определить конкретный вопрос, который исследователи хотят изучить. Для удобства можно воспользоваться аббревиатурой PICOT, которая означает Patients (пациенты), Intervention (вмешательство), Control (контроль), Outcome (конечные точки или исходы), Timing (сроки). Это означает, что исследователи должны определить круг пациентов, которых хотят проверить, вмешательство, которое хотят протестировать, контроль, которым будут пользоваться, какие события будут считаться конечными точками исследования, а также сроки, в которые это исследование будет проводиться.
Также необходимо, чтобы вмешательство (под вмешательством подразумеваем проводимое лечение, которое необязательно может представлять из себя какой-то препарат) было чётко определено и регламентировано. Это и определение времени приёма, и дозировки, а также возможных схем приёма. Дополнительно ко вмешательству исследователи должны определить, какая группа пациентов выступит в качестве контрольной, а точнее – следует ли использовать контроль с плацебо? Мы с вами выше говорили именно об исследованиях, где в качестве контроля выступает группа пациентов, которым вместо настоящего лекарства дают пустышки. Однако в некоторых случаях учёные используют так называемый активный контроль.
Активный контроль подразумевает, что некоторое терапевтическое воздействие на контрольную группу всё же оказывается, однако оно считается значительно меньшим по сравнению с тем, которое претерпевает группа лечения. Для чего нужны такие контроли? Например, если исследование посвящено препарату от серьёзных, угрожающих жизни состояний, когда полное отсутствие лечения может просто привести к смерти, и это доподлинно известно. В таких случаях, конечно же, оставить пациентов без какой-либо терапевтической поддержки было бы уже не исследованием. Также плацебо-контроль вовсе не подразумевает, что если пациентам стало хуже, то им не окажут никакой помощи, нет, пациентов никто на произвол судьбы не бросает. При необходимости всем всегда оказывается медицинская помощь.
Один из самых важных этапов планирования – это определение конечных точек, или исходов. Конечная точка – это некое заранее определённое событие (например развитие какого-либо заболевания, состояния или симптома, возможно, получение какого-то результата лабораторного анализа). При достижении контрольной точки, как правило, участник исключается из дальнейшего исследования. Эти конечные точки должны быть закреплены в протоколе исследования ДО его проведения, чтобы обеспечить точность статистических данных. Измерение результатов при этом должны быть стандартизировано. В некоторых случаях исследователи расписывают абсолютно всё, даже самые банальные вещи, например, что они понимали под развитием какого-то состояния или заболевания, какой именно набор симптомов означал, что у пациента диагностировано это состояние.
Также исследователи должны заранее определить, каким образом будет производиться сбор данных. В идеале, конечно, чтобы это происходило незаметно для участников исследования, однако этот вариант далеко не всегда подходит, особенно если речь идёт о тех случаях, когда необходим сбор анкетных данных о количестве выкуренных сигарет, принятых таблеток, приёмах пищи, настроении, самочувствии и так далее.
Давайте разберём пару РКИ, результаты которых были опубликованы в журнале The New English Journal of Medicine. В нашу задачу не входит сейчас анализ того, насколько эти данные верные или неверные, правильные или неправильные, применимые на конкретно вас и ваших родственниках или нет. Наша задача – разобраться в структуре и обсудить некоторые особенности реальных клинических испытаний. Одно из исследований было опубликовано в 2004 году, тогда как второе – в 2018-м. Посвящены они пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, но цели у этих исследований совершенно разные.
Начнём с исследования, которое было опубликовано в 2004 году[74] и называется «Интенсивное и умеренное снижение уровня липидов с помощью статинов после острых коронарных синдромов». Как известно, высокий уровень холестерина («плохого» холестерина!) связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также является важнейшим фактором риска. В связи с этим снижение высокого уровня такого «плохого» холестерина в крови – это один из способов уменьшить шансы развития сердечно-сосудистых заболеваний, уменьшить вероятность летального исхода и вообще жить без страданий. Статины – это лекарства, которые как раз снижают уровень холестерина. Они довольно давно применяются в терапии. К ним мы вернёмся ещё чуть позже и обсудим более подробно в следующей главе.
Исследователи говорят о том, что в предыдущих статьях указывалось, что терапия, которая снижает уровень холестерина, снижает риск смерти и сердечно-сосудистых событий вне зависимости от того, есть ли у пациентов ишемическая болезнь сердца, да и вообще статины показали себя просто прекрасно. Однако было не совсем понятно, приведёт ли дальнейшее снижение уровня липидов к какому-то значимому и полезному клиническому исходу. В связи с этим и было проведено исследование PROVE IT-TIMI 22. В исследование было включено 4162 пациента из 349 исследовательских центров в 8 странах в период с ноября 2000 года по декабрь 2001 года. Все эти пациенты должны были отвечать довольно строгим критериям включения и, напротив, не отвечать критериям исключения.
Исследование интересно тем, что оно является не совсем обычным РКИ. Пациентов случайным образом распределили на две группы в отношении 1:1, чтобы они получали 40 мг одного препарата, правастатина, или 80 мг второго препарата, аторвастатина, причём назначали их особым образом. Такой вид исследований называется double-blind double-dummy. Это означает, что в исследовании использовалось по сути две рандомизации. Они применяются в тех случаях, когда схемы лечения нельзя сделать одинаковыми. Например, схема 1 подразумевает приём лекарства А и пустышку, похожую по цвету, запаху и другим характеристикам на лекарство В, но не содержащую активного вещества. Тогда схема 2 будет подразумевать приём лекарства В и пустышки, которая похожа по всем характеристикам на лекарство А, но которая при этом не будет содержать ни грамма активного вещества лекарства А.
Особый интерес это исследование представляет в связи с тем, как здесь описаны конечные точки. Исследователи чётко описывают, что именно они понимали под инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией:
• Инфаркт миокарда определялся наличием симптомов, свидетельствующих об ишемии или инфаркте, либо с электрокардиографическим подтверждением (…), либо с сердечным маркером, подтверждающим диагноз, согласно стандартному определению TIMI и Американской коллегии кардиологов.
• Нестабильная стенокардия была определена как ишемический дискомфорт в покое в течение не менее 10 минут, который сопровождался повторной госпитализацией в сочетании с одним из следующих параметров: …