Оказалось, что система работает и в обратном направлении, сопротивляясь сильному набору веса в течение короткого времени. Исследователь проблемы ожирения Итан Симс в 1960-х годах откармливал группу худых заключенных За четыре-шесть месяцев их вес увеличился на 25 процентов. Однако мужчины не страдали от сколько-нибудь значительного избыточного веса даже в конце эксперимента, потому что их тела боролись с угрозой ожирения. Симс писал, что ему приходилось ежедневно давать подопытным мужчинам по 10 000 ккал, чтобы они продолжали стабильно набирать вес. Этот объем калорий в четыре раза превышал дневную норму взрослого мужчины.[99] По окончании эксперимента у заключенных пропал аппетит на несколько недель. Большинство из них снова вернулись к своему нормальному весу. Таким образом, снова подтвердилась теория о том, что в теле человека работает система регуляции аппетита и веса.
Лайбел изучил работы Фрёлиха, Гетерингтона, Рансона, Херви и Коулмэна, которые считали, что мозг управляет аппетитом и адипозностью. В 1978 году он перешел работать в Университет Рокфеллера в Нью-Йорке, поставив перед собой цель разгадать секрет фактора сытости. Он проводил свои исследования под руководством признанного специалиста по ожирению Жюля Хирша. Это решение стоило Лайбелу звания профессора Гарвардского университета и половины заработной платы.
Лайбел провел несколько лет, безуспешно изучая предполагаемые факторы ожирения.[100] Но с появлением новых технологий в области генетики появилась возможность определить в неизвестных генах наличие мутации, приводящих к развитию заболеваний. Для современных ученых это обычное дело, но в то время и при имевшихся технических средствах это был настоящий подвиг. При этом результаты получались не самыми надежными. Принимая во внимание заключения Коулмэна о состоянии Жирдяя, Лайбел решил «попробовать найти мутации в генах мыши, страдавшей ожирением». В прошлом ученые уже определили, что отсутствие гормона сытости у мышей с врожденной склонностью к ожирению передавалось по наследству. Также было известно, какой ген кодирует интересующий Лайбела гормон – это был ob-ген. Генетический дефект мыши с ожирением предоставил ученым молекулярную точку входа, через которую они могли постепенно подойти к разгадке биологии аппетита и регуляции массы тела.
У Лайбела были идеи и энтузиазм, но ему недоставало опыта работы с современными техническими приспособлениями. Он нуждался в технически подкованном волшебнике, который мог бы мгновенно осваивать новшества молекулярной биологии.[101] Таким человеком был одаренный и энергичный доцент Джеф Фридман из Университета Рокфеллера. В 1986 году Лайбел и Фридман начали совместную работу над «клонированием» ob-гена. Они намеревались найти его место в геноме и определить его последовательность ДНК.
Затем последовали изнурительные эксперименты, на которые ушло восемь лет, четыре тысячи мышей и сто человеко-лет работы. Результаты исследования потрясли до самого основания сложившиеся принципы изучения ожирения и положили начало развитию новой, более состоятельной научной дисциплины.
Когда Лайбел и Фридман сузили круг поисков до ob-гена, Фридман все больше беспокоился о том, что Лайбелу, как старшему, достанется львиная доля денег за открытие гена. Фридман настаивал на том, чтобы Лайбел держался подальше от лаборатории, где шла их работа, но Лайбел все равно продолжал играть ведущую роль в проекте.
Пока Лайбел ничего не подозревал, 1 декабря 1994 года Фридман опубликовал статью в журнале Nature, где раскрывал природу ob-гена. Ген кодирует синтез пептидного гормона. Он возникает в жировой ткани и затем попадает в кровеносную систему. Фридман назвал пептидный гормон лептином, от греческого слова leptos, что значит «тонкий». Кроме того, он выяснил, что геном человека содержит практически идентичный ген. Статья заканчивается пророческими словами:
«Распознанный ob-ген открывает нам дверь для дальнейших исследований регуляции адипозности и массы тела. Мы сможем глубже понять природу (развития) ожирения».
Фактор сытости был найден. И ожирение вот-вот готово было перейти в ранг биологических проблем.
Имена Лайбела и большинства других ученых, которые занимались развитием этого проекта, были вычеркнуты из списка авторов исследования. За день до выхода статьи Фридман подал патент на лептин. После отчаянной битвы между фармацевтическими компаниями патент достался компании Amgen за 20 миллионов долларов. Компания намеревалась превратить лептин в сильнейшее лекарство для похудения.[102]
Невероятно сильная тяга к пище
Открытие лептина вызвало ажиотаж среди ученых и фармацевтов. Ученые стремились опередить друг друга и первыми описать принцип работы лептина, а также определить его потенциальные возможности в качестве лекарства для похудения.
Сначала нужно было выделить чистый лептин и ввести его грызунам, чтобы посмотреть, как он изменит состояние их адипозности. Повторяя опыт Коулмэна с парабиозом, Фридман и его коллеги выяснили, что инъекция лептина умеряет разгульный аппетит у мышей с природной склонностью к ожирению. Как и ожидалось, подопытные мыши начали активно терять лишний вес. Введенный лептин заполнил собой физиологическую дыру, которая заставляла мышей толстеть. Больше всего фармацевтическая индустрия и общественность были заинтригованы другим открытием: инъекции лептина в больших дозах приводили к полному растворению жировой прослойки у здоровых мышей, при этом не сокращая мышечную массу. Как и предполагали Кеннеди, Херви и Коулмэн в прошлой половине столетия, жировая ткань производила гормон лептин, который, воздействуя на мозг, помогал ему осуществлять контроль над аппетитом и адипозностью.
Но это все относится к грызунам. Значение лептина для человеческого организма оставалось неизвестным, пока в 1996 году профессору клинической биохимии Стивену О’Рейли из Кембриджского университета не удалось сделать поистине счастливое открытие. О’Рейли изучал генетику диабета и ожирения. Он перебирал бесчисленные карточки пациентов, страдавших от этих заболеваний, в поисках совершенно уникальных случаев – «выдающихся больных» с генетическими отклонениями, которые могли бы пролить свет на принцип развития заболевания. Вскоре после того, как исследовательская группа Фридмана опубликовала свою статью, О’Рейли начал искать пациентов с мутацией гена лептина. Он нашел двух подходящих кандидатов – двоюродных сестер индейского происхождения, родители которых приходились друг другу двоюродными братьями и сестрами, жившими в одной семье (межродственные браки повышают вероятность того, что редкая мутация затронет обе копии гена и приведет к генетическому расстройству). Одина из сестер весила 85 килограммов в возрасте восьми лет. Одна она не могла передвигаться без инвалидной коляски. Даже после липосакции девочка продолжала быстро расти в ширину. Вторая сестра в два года весила уже 30 килограммов. У обоих детей наблюдалась крайняя степень одержимости едой, с раннего возраста они отличались ненасытным аппетитом. О’Рейли понял, что столкнулся с незаурядным случаем ожирения, который не имеет ничего общего с психологическими проблемами. Было очевидно, что у детей развились какие-то серьезные биологические нарушения.
Садаф Фаруки появилась в лаборатории О’Рейли всего месяц назад и заняла должность научного сотрудника. Она получила свое первое задание – найти лептин у обеих сестер, но не смогла этого сделать. Решив, что провела анализ неверно, она повторила его еще раз. И в этот раз у детей не обнаружились признаки лептина. О’Рейли и Фаруки нашли человеческий эквивалент мыши Жирдяя с первой попытки.
Со временем Фаруки и О’Рейли смогли доказать, что ненасытный аппетит детей и необычно сильная степень ожирения развились из-за отсутствия одного азотистого основания (гуанина) в нуклеотиде – это всего одна буква в генетическом коде, который состоит из 3,2 миллиарда букв. Отсутствие гуанина деактивирует ген лептина. «Впервые мы получили доказательство того, дефект одного гена человека может стать причиной развития ожирения», – говорит Фаруки. «Полное отсутствие лептина в человеческом организме также провоцирует ожирение».
Итак, Фаруки и О’Рейли приступили к масштабной работе с пациентами, у которых наблюдался дефицит лептина. Оказалось, что такие случаи встречаются довольно редко. «При рождении у детей с дефицитом лептина обычно нормальный вес, – объясняет Фаруки, – но вскоре они начинают испытывать очень сильное чувство голода уже с первых недель жизни». В возрасте одного года они уже страдают от ожирения. В два года их вес достигает от двадцати пяти до тридцати килограммов, но на этой отметке ожирение только начинает набирать обороты. У здорового нормального ребенка доля жира составляет 25 процентов, у типичного ребенка с ожирением эта цифра достигает 40 процентов, у детей с недостаточностью лептина жировая ткань составляет 60 процентов от общей массы тела. Фаруки указывает на первостепенную причину развития ожирения у детей с лептиновой недостаточностью – «невероятно сильная тяга к пище». Они потребляют исключительно огромное количество калорий.[103] Кроме того, центр вознаграждения в их мозге очень бурно реагирует на изображения высококалорийной пищи с сильными подкрепляющими свойствами. Дети с лептиновой недостаточностью практически все время испытывают чувство голода, они всегда сильно хотят кушать, даже сразу после еды. У них настолько сильно разгорается аппетит, что их практически невозможно посадить на диету. Если детей ограничивать в пище, то они обходными путями находят себе пропитание. Они доходят до того, что выискивают в мусорных баках объедки или грызут замороженные рыбные палочки, которые находят в морозилке. Так ведут себя отчаявшиеся люди, которые умирают от голода.