Братья Шуйские, а также Юрьев и Тучков пошли на компромисс с Еленой Глинской и, признав ее правительницей, сохранили видное положение при дворе. Впрочем, в последние полтора года правления Елены оба они оказались "не у дел".
С кончиной Елены Глинской 3 апреля 1538 года боярская распря вспыхнула с новой силой. Сейчас уже невозможно установить, что крылось за этой враждой: споры по важным вопросам жизни страны, отстаивание собственной "правды" — или обычное уязвленное самолюбие. Как бы там ни было, Шуйским приходилось "бить, чтобы не быть битыми". Василий Немой вел борьбу со своей обычной основательностью — и неизменно побеждал. Одного за другим он отправлял недругов в темницу, в ссылку, а то и в "лучший мир".
Старый воевода не устоял против "беса тщеславия". Почувствовав себя хозяином положения, он решил породниться с великокняжеским домом и 6 июня 1538 года женился на двоюродной сестре Ивана IV княжне Анастасии Петровне. Она была дочерью крещеного татарского "царевича" Петра — зятя Ивана III. Вслед за этим он перебрался жить в опустевший дом князя Андрея Старицкого.
Но недолго суждено было Шуйскому жить в чужом терему, наслаждаться славой всесильного опекуна малолетнего государя. Вскоре он заболел и скончался в ноябре 1538 года, не оставив мужского потомства.
Видное место среди московской знати этой эпохи занимали троюродные братья Василия Немого — Иван Михайлович Шуйский по прозвищу Плетень и его младший брат Андрей Михайлович, носивший "парное" прозвище — Честокол. Оба они еще в молодости, в 1528 году, попали в опалу из-за своего намерения перейти на службу к брату Василия III — удельному князю Юрию Дмитровскому. Однако отец Грозного был благоразумен. Братья Шуйские вскоре были отпущены "на поруки" своих доброхотов и сородичей. Они не раз ходили воеводами на южную и юго-восточную границы, но несколько лет спустя вновь угодили за решетку по неизвестной нам причине. Братья вышли на свободу лишь после смерти Василия III.
После кончины Елены Глинской Плетень и Честокол благодаря высокому положению Василия Немого быстро "пошли в гору". Впрочем, судьбы братьев сложились по-разному — в соответствии с характером каждого. Иван Плетень был смелым и удачливым воеводой. Война, походная жизнь была его стихией. В 1535-1547 годах он почти непрерывно находился в войсках: в 1540 году командовал ратью, посланной в Ливонию, в 1542 году сторожил степную границу, в 1544 году был первым воеводой в войне с казанскими татарами.
Зная Ивана Шуйского как далекого от дворцовых интриг боевого командира, Иван IV не питал к нему вражды. После венчания на царство в 1547 году он дал воеводе высокое придворное звание дворецкого. В этом качестве он стал являться на приемах послов и различных торжествах. Однако военное поприще по-прежнему было для Ивана любимым занятием. Он участвовал во многих походах главным действующим лицом — первым воеводой большого полка. Умер Иван Плетень в 1559 году, не дожив до страшных лет опричнины.
Другой брат, Андрей Честокол, был более склонен к участию в дворцовой борьбе. За эту склонность он угодил в темницу не только при Василии III, но и при Елене Глинской. После ее кончины он вышел на свободу и был послан родичами на ответственную службу — наместником во Псков. В этой должности он проявил такое непомерное корыстолюбие, что вскоре был отозван в Москву.
После кончины Ивана Васильевича Шуйского Андрей Честокол попытался занять его место у трона. Однако он не сумел овладеть положением и попытался "уйти в тень". Но в политической игре XVI столетия обычной платой за поражение была жизнь. В конце 1543 года 13-летний Иван IV, несомненно, подученный своими наставниками из числа врагов Шуйских, приказал схватить князя Андрея и казнить без суда.
Роль палачей Иван IV поручил дворцовым псарям. Тело убитого ими князя Андрея было отвезено в Суздаль и погребено там на родовом кладбище Шуйских.
Следующее поколение Шуйских также состояло преимущественно из мужественных воевод. Одним из них был сын казненного Андрея Шуйского — Иван. Спасаясь от гнева царя и мести ненавидевших его отца бояр, Иван — тогда еще ребенок должен был бежать из Москвы. По семейному преданию Шуйских, сохраненному одним из летописцев, Ивана спасла преданность слуги-воспитателя ("дядьки"). Он тайно увез отрока на Белоозеро. Там они оба скрывались, добывая пропитание крестьянским трудом. Впоследствии дядька бросился в ноги царю, когда тот был на богомолье в Троице-Сергиевом монастыре, и вымолил прощенье для своего воспитанника.
Не станем разрушать сомнением поэтическую прелесть этой истории. Как бы там ни было, сын опального боярина был взят на царскую службу и занялся привычным для Шуйских воинским ремеслом. Известно, что в 1558 году он был воеводой в полках, стоявших в Дедилове, на Оке. В последующие годы его постоянно можно встретить среди воевод, действовавших на ливонском фронте.
Известный советский историк С. Б. Веселовский отметил парадоксальный факт: несмотря на то, что Шуйские принадлежали к высшей аристократии, что один из них стал самой первой жертвой государевых псарей-палачей, они даже в самые мрачные годы опричнины "пользовались исключительной благосклонностью царя". Словно насытившись казнью Андрея Шуйского, Иван IV за все свое кровавое царствование не тронул ни одного представителя этого рода.
В разгар опричнины Иван Шуйский получил чин боярина и продолжал исправлять ответственные военные службы. Смерть нашла отважного Ивана Шуйского — отца будущего "боярского царя" Василия Шуйского — на поле брани, под стенами Ревеля в 1573 году.
Петр Иванович Шуйский, племянник Василия Немого, в молодости также оказался вовлеченным в придворную борьбу. Однако уже с 1539 года он выступает и на воинском поприще. Участник знаменитого похода на Казань, в 1552 году он был поставлен одним из пяти "государевых воевод" в только что построенном Свияжске и пробыл там до 1558 года, когда был отозван и послан на Ливонскую войну. Там он отличился при взятии крепости Вильян (современный город Вильянди в Эстонии). Один из летописцев XVI столетия сообщил об этом деянии Шуйского в таких словах: "Лета 1559-го. Того же лета воеводы князь Иван Федорович Мстиславский да князь Петр Шуйский с товарищами ливонский город Вильян взяли и старого магистра в нем взяли и к великому князю прислали". Шуйский успешно действовал и при взятии Дерпта, а затем при обороне его от наседавших немцев. На протяжении пяти первых лет Ливонской войны — а это был период успехов русского оружия — Шуйский постоянно находился в центре событий.
После взятия русскими войсками Полоцка (15 февраля 1563 года) Шуйский руководил отражением попыток литовцев вернуть крепость. В следующем году он получил приказ Ивана Грозного выступить из Полоцка и, соединившись с войском, шедшим из Смоленска, двинуться в глубь территории великого княжества Литовского.
Знаменитый князь-философ Древней Руси Владимир Мономах советовал своим детям: "Оружия не снимайте с себя второпях, не оглядевшись по лености, внезапно ведь человек погибает". Забыв предостережение мудрого Мономаха, Шуйский в этом несчастном походе потерял не только воинскую славу, но и голову. Неподалеку от Орши на реке Уле рать Шуйского подверглась внезапному нападению литовцев. Застигнутое врасплох, не готовое к бою, русское войско было разбито. Сам Шуйский, потеряв в сражении коня, пешком пришел в соседнюю деревню. Опознав в нем московского воеводу, крестьяне ограбили его, а затем утопили в колодце.
Тело русского главнокомандующего было найдено победителями. В знак своего торжества литовский воевода Николай Радзивилл привез прах Шуйского в Вильно, где он был с почестями предан земле в костеле, возле могилы несчастной дочери Ивана III Елены — жены великого князя Литовского Александра Казимировича.
Иван Петрович Шуйский, сын убитого под Оршей "большого воеводы", получил широкую известность у современников и остался в памяти потомков как руководитель героической обороны Пскова от поляков в 1581-1582 годах. Однако и помимо этого деяния он имел немало воинских заслуг.
В начале своего боевого пути, в 1563 году, он участвовал в победном полоцком походе Ивана IV. Два года спустя Шуйский действовал на Оке против крымских татар, а в 1566 году был поставлен воеводой в Серпухов. Вскоре он получил новое назначение — в крепость Данков (ныне город Данков на севере Липецкой области). Там он и был горько памятной для москвичей осенью 1571 года, когда многотысячное войско крымского хана Девлет-Гирея, прорвавшись через линию обороны юга России, внезапно появилось у самой Москвы. Вновь, как и за пятьдесят лет перед тем, "государь всея Руси" искал спасения от татар в северных городах.
Крымцам не удалось взять Москву. Однако вспыхнувший в осажденном городе пожар уничтожил тысячи людей, нанес огромный ущерб.
В эти трагические дни Шуйский находился на южной границе. Известно, что он загодя дал знать в Москву о приближении татар. Успех их прорыва меньше всего можно было поставить в вину именно ему: хан прошел через русскую систему обороны западнее Калуги, за сотни верст от места, где стоял со своим отрядом Шуйский.
В 1572 году Шуйский был поставлен воеводой в Кашире — одной из ключевых крепостей на Оке. Отсюда он ходил с войском к Серпухову для отражения вновь нагрянувших на Русь крымцев. В этой кампании, завершившейся разгромом татар в битве при Молодях, Шуйскому, командовавшему сторожевым полком, удалось обратить в бегство передовые вражеские отряды в сражении на Сенькином броде на Оке. Однако остановить всю подоспевшую орду он не смог. Отступив, он вскоре под началом Воротынского бился с татарами при Молодях. Иван IV заметил способного воеводу и в 1573 году направил его на ливонский фронт, где обстановка становилась все более и более тревожной для русских. Вновь отличившись в сражении, он в следующем году получил пост второго наместника во Пскове, где и находился с небольшими перерывами до 1584 года.
Примечательно, что и первым псковским наместником в то тревожное время Иван IV — несомненно, памятуя о давних связях Шуйских с этим городом, назначил князя В. Ф. Скопина-Шуйского. Род Скопиных ответвился от фамильного древа князей Шуйских в начале XVI века. Его родоначальником был троюродный брат Василия Немого — Иван Васильевич Шуйский, носивший прозвище Скопа.