Но кахексию также можно вызвать и более прямым путем. Когда в организме замечен чужак, макрофаги выделяют вместе с IL-1 еще один цитокин. Помимо функции переносчика сигналов в иммунной системе, он блокирует способность жировых клеток запасать жир. Вполне резонно, что это вещество назвали кахектином.
Видя такое разнообразие проявлений, сложно утверждать, что паршивое самочувствие возникает просто так, без причин. Организм явно специально старается вызвать эти симптомы. В разных областях мозга в ходе эволюции возникли рецепторы к IL-1, в жировых клетках развились механизмы ответа на действие кахектина. Организм проделывает тщательную сложную работу, чтобы при болезни вы препротивно себя чувствовали и чахли. Зачем ему это понадобилось?
В некоторых симптомах можно найти смысл. Для стычки с опасным патогеном может потребоваться не меньше энергии, чем для стычки с носорогом. Не так уж просто запустить массовое размножение иммунных клеток, которые нужны, чтобы выстроить защиту от инфекции: клетки должны делиться и передвигаться с огромной скоростью, нужно спешно синтезировать и выделять цитокины и антитела. Вся эта иммунная активность обходится недешево, для нее требуется огромное количество немедленно доступной энергии. Так что КРГ и кахектину удобно заблокировать запасание энергии и держать топливо под рукой. Логично и подавлять репродуктивные функции: рождение детенышей – одно из самых дорогостоящих предприятий, за которые может взяться организм, особенно если вы самка, – лучше приберечь эту энергию на борьбу с болезнью. Если болезнь длится долго, это время все равно не подойдет для беременности.
По тем же соображениям, наверное, нелишним будет во время болезни побольше спать – сон бережет энергию. И может быть, суставы тоже болят, чтобы сберечь энергию: мне не слишком хочется активно бегать, когда все тело ломит. Но непонятно, почему пропадает аппетит – особенно с учетом того, что многие симптомы плохого самочувствия вроде бы направлены на удовлетворение энергетических запросов. Гипотезы, с которыми я сталкивался, были не очень убедительны. Одна из них, например, предполагает, что потеря аппетита помогает животным, на которых охотятся плотоядные. Они бы бродили в поисках еды, когда больны, и хищникам легко было бы их поймать. Но сами хищники тоже теряют аппетит, когда больны.
Самая яркая черта дурного самочувствия, конечно, жар. Энергия, мобилизованная во время инфекционной болезни, питает не только иммунную систему, но и дрожащие мышцы. Например, во время малярийной лихорадки метаболизм ускоряется почти на 50 %, и немалая часть полученной энергии идет на повышение температуры. Инвестиция такого масштаба явно подталкивает к мысли, что жар приносит какую-то пользу. И ряд исследований это подтверждает.
Простейшим способом показать преимущества лихорадки можно было бы, заразив лабораторных животных чем-то, от чего обычно возникает жар, и посмотреть, что с ними происходит, если жар сбивать. Например, можно давать им жаропонижающее вроде аспирина и следить за иммунным ответом животных, концентрацией антител в кровотоке и выживаемостью. Если эти показатели ухудшаются, можно заключить, что жар помогает бороться с заражением. Но аспирин действует не только на понижение жара – например, он умеряет боль в суставах, и причиной различий, которые мы можем увидеть, могут быть не жаропонижающие свойства. Чтобы обойти это препятствие, Мэттью Кладжер, физиолог из Медицинской школы Мичиганского университета, провел одно из самых хитроумных исследований, о которых я слышал.
Кладжер изучал ящериц (которые, как мы помним, холоднокровные), держа их в террариуме, с одного края которого было жарко, а с другого – холодно, а между ними температура плавно менялась от высокой к низкой. Здоровые ящерицы усаживались в зоне, где температура их тела стабилизировалась на 36,6 градусах. Но когда Кладжер заражал их бактерией, они передвигались в зону, где температура тела становилась на несколько градусов выше. Когда Кладжер не давал зараженным ящерицам переползти в более жаркую зону, их выживаемость снижалась. Он заключил, что жар полезен.
Почему жар полезен? По крайней мере по двум причинам. Во-первых, иммунная система лучше работает при лихорадке. Исследования показывают, что Т-клетки размножаются быстрее, возрастает производство антител. Во-вторых, лихорадка ставит патогены в неблагоприятную ситуацию. Для размножения многих вирусов и бактерий оптимальная температура ниже 36,6. Но, когда возникает жар, их деление замедляется, а в некоторых случаях и вовсе прекращается.
Подобные исследования позволяют предположить, что жар и ряд других изменений, от которых мы страдаем – это адаптивные механизмы, которые помогают нам справиться с инфекцией. Это не идеальное решение: не всю заразу можно остановить жаром, а слишком высокая температура вредит не только чужаку, но и нам самим. Но в общем виде эта стратегия скорее работает.
На основе этих данных можно полагать, что жаропонижающие средства вроде аспирина не всегда хорошая идея. Забавно будет, если исследования приведут к выводу, что во время болезни лучше всего просто перетерпеть дурное самочувствие. И единственное, чем тут можно утешаться, что патогену еще хуже.
С тех пор как этот очерк был опубликован, возникла новая тенденция, которая должна ужаснуть слабых научным духом. Лет 20 назад еще было в новинку считать, что иммунные сигнальные молекулы могут также влиять на работу мозга, поведение, высвобождение гормонов, жировой обмен и другие неиммунные аспекты физиологии. Это было интересно и ново, что исключительно IL-1 отвечает за жар, высвобождение КРГ, боль и сонливость, а кахектин – за кахексию. Теперь же иммунологи ошарашенно взирают на десятки новооткрытых цитокинов (например, одних интерлейкинов больше дюжины). Оказалось, что многие из этих цитокинов также участвуют в регуляции жара, высвобождения КРГ, чувствительности к боли и др. Некоторые из них работают вместе с IL-1 или кахектином, некоторые действуют независимо, и это все очень запутанно. Мы пыхтим изо всех сил в попытках объять все эти новые данные, но при этом картина в целом остается прежней: общие симптомы худого самочувствия не возникают просто так, у них есть адаптивные причины, они коренятся в специальных хитрых приемах иммунной системы.
Работа Бенджамина Харта о том, как самые разнообразные болезни вызывают одни и те же паршивые симптомы, обобщена в B. Hart, «Biological Basis of the Behavior of Sick Animals,» Neuroscience and Biobehavioral Reviews 12 (1988): 123.
Введение для неспециалистов в работу иммунной системы можно найти в главе 8 книги Р. Сапольски «Почему у зебр не бывает инфаркта» (СПб.: Питер, 2019). В главе 2 также приводится обзор работы КРГ и глюкокортикоидов. Более подробное описание первого см. в A. Dunn, «Physiological and Behavioral Responses to Corticotropin-Releasing Factor Administration: Is CRF a Mediator of Anxiety or Stress Response?» Brain Research Reviews 15 (1990): 71.
Данные о том, что IL-1 высвобождает КРГ в мозге, впервые приводятся в R. Sapolsky, C. Rivier, G. Yamamoto, P Plotsky, and W Vale, «Interleukin-1 Stimulates the Secretion of Hypothalamic Corticotropin-Releasing Factor,» Science 238 (1987): 522; и в F. Berkenbosch, J. van Oeers, A. del Rey, F. Tilders, and H. Besedovsky, «Corticotropin-Releasing Factor-Producing Neurons in the Rat Activated by Interleukin-1,» Science 238 (1987): 524.
Исследование повышенной температуры описано в M. Kluger, "The Evolution and Adaptive Value of Fever," American Scientist 66 (1978): 38.
Роль IL-1 и подобных цитокинов в возникновении жара, сонливости и чувствительности к боли описывается в ряде статей: R. Bellomo, "The Cytokine Network in the Critically 111," Anaesthesia and Intensive Care 20 (1992): 288; F. Obal, J. Fang, L. Payne, and J. Krueger, "Growth-Hormone-Releasing Hormone Mediates the Sleep-Promoting Activity of Interleukin-1 in Rats," Neuroendocrinology 61 (1995): 559; J. Krueger and J. Majde, "Microbial Products and Cytokines in Sleep and Fever Regulation," Critical Reviews in Immunology 14 (1994): 355.
Способность кахектина (также известного как фактор некроза опухолей) вызывать кахексию описывается первооткрывателями кахектина: B. Beutler and A. Cerami, «Cachectin and Tumour Necrosis Factor as Two Sides of the Same Biological Coin,» Nature 320 (1986): 584. См. также: A. Cerami, «Inflammatory Cytokines,» Clinical Immunology and Immunopathology 62 (1992): S3.
Так часто случается в нашей работе. Долгие годы ученые, интересующиеся тем, как иммунная система убивает некоторые виды опухолей, изучали важное для этого процесса соединение, названное фактором некроза опухолей. Другие ученые, интересующиеся тем, как иммунная система регулирует метаболизм и запасание жира, занимались кахектином. В какой-то момент обе группы смогли определить структуру своих веществ, и оказалось, что фактор некроза опухолей и кахектин – это одно и тоже! Предсказуемым образом это привело к напряженным переговорам о том, как называть это соединение. Было принято соломоново решение называть его обоими именами, тем самым обезопасив иммунологов от бесполезного кровопролития.
Чем дальше, тем чаще иммунные и эндокринные переносчики оказываются гибкими и многофункциональными веществами.
Молитвенный обход половичка
Ханна Хёх, «Памятник II: тщеславие», 1926
Предупреждение: если вы дочитали до этого места, вы один из немногих – не мой студент и не мой близкий родственник. Так что вам придется довериться мне и кое-что пообещать. Во-первых, если вас оскорбит анализ религиозной веры в медицинском или психологическом ключе, не читайте дальше. Я не шучу. Но если вы все-таки возьметесь за чтение и будете оскорблены – пожалуйста, дочитайте до конца, а потом подумайте, может быть, теперь это не покажется таким возмутительным, как вначале.