Нынешний сдвиг парадигмы в области иммунологии открывает удивительные возможности для микробиологии. Как сказал доктор Литтман: «Теперь совершенно ясно, что у нас есть определенные микробы, с которыми мы развивались, которые необходимы для нашего повседневного функционирования. Микробы могут быть нам очень полезны, учитывая их взаимосвязь с иммунной системой. Я думаю, что мы можем использовать эти знания для лечения аутоиммунных заболеваний и других нарушений». Хотя мы до сих пор не знаем принцип работы всех механизмов, доктор Литтман на всякий случай каждое утро съедает йогурт для своих микробов: «Надеюсь, мы вскоре сможем разработать идеальный йогурт, который сохранит молодость на долгие годы!»
Иммунная система предназначена для обнаружения и уничтожения чужеродных микробов и частиц, и, как мы узнали в этой главе, по большей части она выполняет свою работу потрясающе. Тем не менее чтобы функционировать належащим образом, она должна уметь отличать друга от врага: чужеродный организм от того, который не причиняет вреда и счастливо обитает в нашем теле. В случае аутоиммунных нарушений иммунная система ошибочно принимает молекулы тела и ткани за злоумышленников, а затем организует атаку на эти предполагаемые внешние угрозы. Это приводит к тому, что организм нападает сам на себя без видимой причины, – явление, стоящее за рядом серьезных нарушений, называемых аутоиммунными заболеваниями. Они очень отличаются друг от друга, поэтому ниже мы рассмотрим только несколько распространенных болезней: ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, волчанку, рассеянный склероз и подагру. Теперь, когда мы распознали тесную связь микробов с иммунитетом, появляется все больше свидетельств того, как микробиота участвует во многих аутоиммунных заболеваниях. Так мы сможем прийти к новым перспективным методам лечения пациентов.
Ревматоидный артрит – это хроническое воспалительное заболевание, которое поражает суставы, в том числе рук и ног. Организм вырабатывает аутоантитела, атакующие компоненты суставов; это приводит к воспалению в синовиальных суставах (смазываемые синовиальной жидкостью подвижные суставы, такие как локти, запястья и лодыжки), деформирующему повреждению хряща и кости, возможной инвалидности и смерти. Возраст является основным фактором риска этого заболевания – обычно оно начинается в возрасте от 40 до 60, но есть также генетические факторы и факторы окружающей среды, которые мы еще не до конца изучили. Мы полагаем, что в ходе развития заболевания равновесие между про– и противовоспалительными путями может потерять баланс. Увеличение количества Th17-клеток в сочетании с уменьшением количества Treg-клеток приводит к увеличению продукции B-клеток. Это, в свою очередь, приводит к увеличению аутоантител, продуцируемых В-клетками, что, по-видимому, приводит к ревматоидному артриту.
Несколько доказательств указывают на участие микробов в развитии ревматоидного артрита. В некоторых моделях стерильные мыши остаются здоровыми, а после заселения кишечными бактериями заболевают. Лечение антибиотиками на моделях-животных изменяет исход заболевания, ухудшая или улучшая его, в зависимости от антибиотика. Учитывая, что сегментированные нитчатые бактерии (СНБ) запускают производство клеток Th17 (как обсуждалось ранее в этой главе), введение СНБ животным без микробов запускает у мыши-модели артрит. Существует также сильная корреляция между заболеванием пародонта и ревматоидным артритом: стоматологический патоген Porphyromonas gingivalis (о котором мы говорили в главе 4) в настоящее время признан связующим звеном между периодонтитом и воспалением суставов. Несколько исследований показали, что у пациентов с этим заболеванием наблюдается дисбактериоз микробиоты полости рта и кишечника. В исследовании при участии 114 человек присутствие Prevotella copri сильно коррелировало с развитием заболевания. Понимание работы микробов укрепляет надежду на то, что в будущем могут появиться дополнительные методы лечения и профилактики ревматоидного артрита. Однако, как и в большинстве случаев, связанных с микробиотой, мы ждем новых исследований и информации, прежде чем сможем применить передовые методы лечения на практике.
Анкилозирующий спондилоартрит является еще одним видом аутоиммунного артрита и характеризуется длительным воспалением позвоночника. В конечном итоге это приводит к искривлению позвоночника и наклону тела. Более 90 % людей с этим заболеванием имеют положительный результат на HLA-B27 (маркер человеческого гена, обнаруженный только у небольшой части населения), хотя есть указания на то, что факторы окружающей среды/микробы также могут воздействовать на это заболевание. У таких пациентов обнаруживается дисбиотическая кишечная микробиота. У них также повышена проницаемость кишечника, наблюдается местное и системное воспаление. Количество воспалительных микробов, таких как кишечная палочка и Prevotella, увеличивается в области подвздошной кишки (нижнем отделе тонкого кишечника), что, предположительно, способствует дальнейшему воспалительному процессу. Как и инфламэйджинг, дисбиоз, как предполагают ученые, увеличивает проницаемость кишечника, что затем позволяет воспалительным бактериальным продуктам проникать в кровоток. Это наряду с измененной генетикой хозяина вызывает воспаление, связанное с анкилозирующим спондилоартритом.
Волчанка (системная красная волчанка) – это аутоиммунное заболевание, которое появляется, когда иммунная система атакует разные ткани организма. Оно может поразить суставы, кожу, почки, клетки крови, мозг, сердце и легкие. Заболевание сильнее распространено среди женщин: исследования показывают, что женщины чаще, чем мужчины, болеют волчанкой, в диапазоне от 1,2:1 до 7:1. Красная сыпь на лице – один из наиболее распространенных симптомов – дала название болезни. Волчанка от латинского слова lupus, что означает «волк»: сыпь на лице напоминает укус волка. Люди с этим заболеванием периодически испытывают вспышки таких симптомов, как усталость, боль в суставах, сыпь и лихорадка. Как и все аутоиммунные заболевания, которые мы здесь обсуждаем, это заболевание характеризуется сильным генетическим фактором в дополнение к микробному. В исследовании 67 пациентов с волчанкой и 16 здоровых пациентов микробиота кишечника у пациентов с волчанкой оказалась менее разнообразной, имела больше Proteobacter (воспалительные микробы) и меньше Firmicutes (как правило, противовоспалительные). Интересно, что у пациентов также наблюдалось увеличение Prevotella copri, которое появляется у пациентов с ревматоидным артритом. Кроме того, на ревматоидный артрит похоже и увеличение клеток Th17, первичных иммунных клеток, ответственных за воспалительные реакции и разрушение ткани, наблюдаемое при волчанке. Можно предположить, что исправление и восстановление кишечных микробов для улучшения баланса Т-клеток (увеличение Tregs и снижение Th17-клеток) проложит новый путь для лечения этого заболевания. В будущем для изменения иммунной системы больных волчанкой будет применятся микробная терапия.
Рассеянный склероз – это заболевание, при котором иммунная система разъедает миелиновую оболочку, защитное покрытие нервов. В результате повреждения нервов нарушается связь между мозгом и телом. Такие методы лечения, как физиотерапия и медикаменты, могут ослабить работу иммунной системы, чтобы помочь справиться с симптомами и замедлить прогрессирование заболевания, но не могут вылечить его. Симптомы могут включать в себя потерю зрения, боль, усталость и нарушение координации.
На животных-моделях показано, что изменения в Т-клетках, в том числе увеличение Th17-клеток и снижение Treg-клеток, приводят к изменениям аутоиммунного воспаления, включая продукцию аутоантител B-клетками. Стерильные мыши значительно меньше подвержены риску развития этого заболевания. Однако если стерильным мышам подсадить СНБ, концентрация клеток Th17 увеличивается, и этого достаточно, чтобы вызвать заболевание. Существует не менее восьми исследований на людях, сравнивающих состав микробиоты у пациентов с РС и здоровых людей. Отдельные детали в микробных исследованиях отличаются, но можно выделить общие моменты. Обнаружилось сокращение производителей короткоцепочечных жирных кислот, в том числе Faecalibacterium prausnitzii, что уменьшает противовоспалительное действие бутирата, а также увеличивает концентрацию провоспалительных микробов, таких как Enterobacteriaceae. Совсем недавно Akkermansia muciniphila и Acinetobacter calcoaceticus связали с состоянием пациентов с РС. Как доказали ученые, они вызывают провоспалительные реакции в крови человека, а также при пересадке стерильным мышам. Далее обнаружилась низкая концентрация Parabacteroides distasonis, противовоспалительного микроба, который, как известно, индуцирует клетки Treg. Когда фекалии от пациентов-близнецов с РС были трансплантированы стерильным мышам, у этих животных проявилось больше симптомов рассеянного склероза, чем у тех, которым перенесли фекалии от здоровых близнецов. Это наблюдение поразительно, потому что рассеянный склероз не является инфекционным заболеванием, – мы не можем заразится им. Поэтому тот факт, что пересадка микробов может повлиять на функцию иммунной системы, имеет большое значение. Подобные исследования вселяют надежду, что в ближайшем будущем микробиота может быть использована не только в качестве предиктора заболевания, но и, возможно, в качестве модификатора иммунитета при рассеянном склерозе.
Подагра – это тип артрита, характеризующийся сильной болью, покраснением и болезненностью в суставах. Боль и воспаление возникают, когда излишки мочевой кислоты кристаллизуются и накапливаются в суставах. Потребление красного мяса, пива и алкоголя, некоторых морепродуктов и других продуктов с высоким содержанием пурина (который тело превращает в мочевую кислоту) может способствовать развитию подагры. Ожирение является первостепенным фактором риска заболевания. Из-за дорогостоящих компонентов диеты подагра в былые времена была известна как «болезнь богачей» или «болезнь королей». Среди знаменитых пациентов с подагрой можно упомянуть короля Генриха VIII Английского, Бенджамина Франклина, сэра Исаака Ньютона, Людвига ван Бетховена и Леонардо да Винчи.